Następstwa wirusowych zapaleń wątroby

1. Następstwa wirusowych zapaleń wątroby Dr n.med. Witold Wrodycki Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Łodzi

2. Formy następstw… 1.Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i typu C (hepatitis chronica B/C) 2.Marskość pozapalna wątroby typu B i typu C (Cirrhosis hepatis postinflamatoria B/C) 3.Pierwotny rak wątroby (carcinoma hepatocellulare, HCC) 4.Nosicielstwo bezobjawowe HBV/HCV /mikroreplikacja?/ (Portatio asymptomatica HBV/HCV)

3. Przewlekłe zapalenia wątroby -przyczyny /etiologia/ • HBV,HBV+HDV,HBV+HCV,HBV+HIV, HCV+HIV,HBV+HCV+HIV • Alkohol etylowy • Leki hepatotoksyczne (NLPZ, Fenacetyna) • Cukrzyca i inne choroby metaboliczne • Podłoże autoimmunologiczne (Lupoid hepatis, AIH) • Narażenie zawodowe (rozpuszczalniki org., lakiery, CCl4,itd.) • Czynniki genetyczne

4. Kliniczne postacie zakażenia HBV Lokalizacja wątrobowa • ostre wzw B (objawowe i bezobjawowe) • nadostre (piorunujące) zapalenie wątroby • przewlekle zapalenie wątroby (zróżnicowany obraz, różna dynamika) • pozapalna marskość wątroby • pierwotny rak wątroby (HCC) • bezobjawowe „nosicielstwo” HBV (hepatitis minima/lis/)

5. Kliniczne postacie zakażenia HBV Lokalizacja pozawątrobowa • błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek • guzkowe zapalenie tętnic • zimna mieszana krioglubulinemia • zespół Gianotti-Crostii (acrodermatitis papulosa)

6. zmiany w naczyniach (vasculitis) wywoływane są przez odkładanie się kompleksów immunologicznych w ich ściankach • 5-20% przypadków obecnie związane z zakażeniem HCV 6

7. Diagnostyka przewlekłych zakażeń HBV i HCV Czas trwania zakażenia HBV/HCV • < 3 miesięcy - Hepatitis virusalis B/C /acuta/ • < 6 miesięcy - Hepatitis virusalis protracta B/C • > 6 miesięcy Hepatitis chronica B/C

8. Diagnostyka przewlekłych zakażeń HBV i HCV Zasady postępowania • wywiad (dane epidemiologiczne) • obraz kliniczny • badania laboratoryjne: a) surowica: biochemia, serologia, PCR→ wiremia, genotypowanie, mutacjeb) bioptat wątroby: hist-pat, immunohistochemia, PCR w tkance wątr. • badania obrazowe: USG, CT,MR • fibroscan, elastografia

9. Hepatitis chronica B/C Objawy „wątrobowe” • pobolewania i bóle w prawym podżebrzu • hepatomegalia, splenomegalia • stany podżółtaczkowe → żółtaczka • stany podgorączkowe → gorączka • znaczne zmniejszenie wydolności fizycznej i intelektualnej (HCV!) • „zespół przewlekłego zmęczenia”

10. Hepatitis chronica B/C Objawy „pozawątrobowe” (układowe) • zmiany skórne (pajączki naczyniowe, vasculitis) • dolegliwości i objawy stawowe • zaburzenia hematologiczne (anemia, leukopenia, trombocytopenia) • choroby nerek (błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy)

11. Hepatitis chronica B/C Diagnostyka laboratoryjna (1) • OB przyspieszony, niekiedy 3-cyfrowy • MORFOLOGIA: anemia, leukopenia, trombocytopenia • BILIRUBINA w surowicy: ponad normę • ALAT i AspAT: stale lub okresowo ponad normę • GGTP w surowicy: często ponad normę (alkohol!)

12. Hepatitis chronica B/C Diagnostyka laboratoryjna (2) • PROTEINOGRAM: białko całkowite >8g% albuminy – obniżone stężenie gamma globuliny – wysokie stężenie • IMMUNOGLOBULINY: IgG wysokie steżenie IgM zazwyczaj podwyższone IgA wzrost u alkoholików

13. Hepatitis chronica B/C Diagnostyka laboratoryjna (3) FAŁSZYWIE DODATNIE: • odczyny kiłowe (nieswoiste) • odczyny reumatoidalne • odczyn LE STAŁA lub OKRESOWA obecność autoprzeciwciał: ANA, AMA, ASMA (najwyższe wartości w Lupoid Hepatis (AIH)

14. Hepatitis chronica B/C Rozpoznanie histopatologiczne 1. Biopsja wątroby met. Menghiniego (gruboigłowa) – zabieg mało ryzykowny 2. Biopsja cienkoigłowa jest nieprzydatna 3. Index Knodell’a: HAI powyżej 8 pkt. 4. Klasyfikacja wg Scheuera (1994), która zawiera: -typ zmian z sugestią etiologii - aktywność zmian: GRADING - nasilenie włóknienia: STAGING Dgn. Hepatitis chronica B/C G3 S2

15. Tolerancja Próba Faza niskiej Faza immunologiczna eliminacji wirusa replikacji reaktywacji HBeAg (-) / anty-HBe (+)‏ HBeAg (+)‏ > < < > >105 kopii/ml HBV-DNA <105 kopii/ml 109–1010 kopii/ml 107–108 kopii/ml ALAT zwykłe/ łagodne CH umiarkowane/ciężkie CH zwykłe/łagodne CH umiarkowane/ciężkie CH marskość stan stabilny marskość przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (+) stan nieaktywnego nosicielstwa przewlekłe zapalenie wątrobyHBeAg (-) Fazy przewlekłego zakażenia HBV Źródło: Fattovich. Sem Liver Dis 2003 15

16. Przewlekłe zakażenie HBV (fazy przebiegu) – cz.I 1.Faza immunotolerancji: HBsAg+, HBeAg+, ↑↑HBV-DNA, ↑ ALAT, krótki okres u dorosłych, niewielkie zmiany w biopunktacie, 2. Faza immunoreaktywności z HBeAg+:↑ HBV-DNA, ↑ ALAT (okresowo), trwa miesiące/lata → serokonwersja „e” w 2-15% do anty-HBe+ (możliwa reserokonwersja) 3.Nieaktywne nosicielstwo HBV: anty-HBe+, ↓HBV-DNA, ALAT w normnie, ↓ HBsAg. Ryzyko marskości i HCC. Zanik HBsAg: 1-3% na rok

17. Przewlekłe zakażenie HBV (fazy przebiegu) – cz.II 4.HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie watroby: HBsAg+, HBeAg-,anty-HBe+, ↑↓HBV-DNA, ↑↓ ALAT, naprzemienne okresy zaostrzeń i remisji, u 0,5% przyp. niewydolność wątroby 5. Zakażenie utajone (HBeAg-ujemne): anty-HBc dodatni, anty-HBs dodatni lub ujemny, HBV-DNA ujemny w surowicy, dodatni w wątrobie. Reaktywacja replikacji wirusa (cccDNA-HBV) w stanach immunosupresji. [wg Polskiej Grupy Ekspertów HBV, Przegl.Epidemiol. 2013,67, 2]

18. Przewlekłe zakażenie HBV, HCV (rokowanie) Po zakażeniu HBV • rozwój pwzw B u 7% dorosłych i u 90 % niemowląt • 1,3%/rok chorych z pwzw B rozwija marskość → tj. 25-40% zakażonych • w przebiegu marskości HBV+ → 3-4% pacjentów rozwija HCC! Po zakażeniu HCV: • rozwój pwzw C u 80% zakażonych • ryzyko marskości ≈30% po 20 latach • ryzyko HCC u 2-8% zakażonych rocznie

19. 19

20. Rak wątrobowokomórkowy-HCC (1) • 6-te miejsce pod względem częstości występowania na świecie • Polska: 2-3 tys. przypadków rocznie • W Azji i Afryce HCC wiąże się z HBV, zaś w Europie (w tym Polska) w przebiegu HCV • HCC u osób zakażonych HCV bez zaawansowanej patologii wątroby występuje rzadko i wiąże się z innymi czynnikami (leki, alkohol)

21. EPIDEMIOLOGIA RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGOCzynniki ryzyka HCC Marskość wątroby Zapalenia WZW C WZW B 21

22. Rak wątrobowokomórkowy-HCC (2) • HCC stanowi 90% pierwotnych nowotworów wątroby • 90% chorych z HCC ma stwierdzoną marskość wątroby • HCC występuje u pacjentów HIV+ w młodszym wieku i ma bardziej agresywny przebieg

23. Postępowanie z guzem wątroby(1) Zmiana ogniskowa < 1 cm • Powtórzyć USG wątroby za 3 miesiące • Brak powiększenia zmiany w ciągu 2 lat (standardowy skrining co 6-12 miesięcy) • Powiększenie zmiany → diagnostyka szczegółowa odpowiednio do wielkości zmiany

24. Postępowanie z guzem wątroby(2) Zmiana ogniskowa 1-2 cm • 4-fazowe CT i MRI z kontrastem • W jednym lub obu badaniach wzmocnienie zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania (18-25 s) i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej („washout”): a) tak → HCC b) nie → bipsja

25. Postępowanie z guzem wątroby(3) Zmiana ogniskowa > 2 cm • 4-fazowe CT lub MRI z kontrastem • W wykonanym badaniu wzmocnienie zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania (18-25 s) i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej („washout”): a) tak → HCC b) nie → bipsja

26. Postępowanie z guzem wątroby(2) Klasyfikacja HCC • Wg.Okudy (stopień I → III):- wielkość guza w przekroju poprzecznym- wodobrzusze (obecne ↔ brak)- albuminy (≤30 g/dlg, >30 g/dl)- bilirubina (>3 mg/dl, <3 mg/dl) • BCLC (Barcelona ClinicLiverCancer): O→D- stan sprawności wg WHO: 0/spr-5/zgon- niewydolność wątroby wg.Child’a (A-C)- stopień Okudy (1-3)- zaawansowanie guza (poj.→odl.przerzuty)

27. Leczenie HCC (1) Metody zapewniające trwałe wyleczenie(5-letnie przeżycie dotyczy 40-70%:-resekcja guza-przeszczep wątroby-ablacje (chemoablacja, termoablacja) Metody paliatywne- embolizacja (mediana przeżycia 11→20 miesięcy)- leczenie systemowe (Sorafenib – hamuje angiogenezę oraz proliferację komórek neo)

28. Resekcja guza wątroby (2) Kwalifikacja do resekcji –poj.guz,śr.do 2 cm:- pacjenci bez marskości wątroby- pacjenci z marskością wątroby w okresie wydolności: Child A,Meld <10,bez żylaków przełyku i splenomegalii, bez nadciśnienia wrotnego: HVPG<10 mmHg,PLT >100 tys, bilirubina w normie Śmiertelność okołooperacyjna 2-3% Ryzyko nawrotu HCC po resekcji wynosi 70% w ciągu 5 lat

29. Transplantacja wątroby (3) Kryteria mediolańskie kwalifikacji do OLT:- 1 zmiana o śr. ≤ 5 cm- 3 zmiany o śr. ≤ 3 cm- po wykluczenie nacieku naczyniowego HCC Kryteria UCSF kwalifikacji do OLT- poj. guz o śr. ≤ 6,5 cm- dwa lub trzy guzy o śr. ≤ 4,5 cm i suma średnic guzów jest poniżej 8 cm- po wykluczenie nacieku naczyniowego HCC Kryterium „Up to seven” - siedem jest sumą śr.(w cm) i liczby zmian

30. Metody selektywnej destrukcji guza • Trwałe:- Chemoablacja: przezskórne iniekcje do guza: alkoholu (PEI) lub kwasu acetowego (PAI)- Termoablacja: ablacja śródmiąższowa laserem (LITT), krioterapia,ablacja mikrofalowa (MWA), radioablacja (RFA) • Paliatywne:- Chemoembolizacja dotętnicza (TACE)- Radioembolizacja

31. Metody selektywnej destrukcji guza • Trwałe:- Chemoablacja: przezskórne iniekcje do guza: alkoholu (PEI) lub kwasu acetowego (PAI)- Termoablacja: ablacja śródmiąższowa laserem (LITT), krioterapia,ablacja mikrofalowa (MWA), radioablacja (RFA) • Paliatywne:- Chemoembolizacja dotętnicza (TACE)- Radioembolizacja

32. Zapotrzebowanie na przeszczep wątroby 528% Dekompensacja marskości 279% Śmierć z powodu HCV 223% 68% HCC Marskość 61% 0 100 200 300 400 500 600 Szacunkowy wzrost od 1998 do 2008 (%)‏ 32 Davis et al. Hepatology. 1998.

33. Marskość wątroby – obraz kliniczny nadciśnienia wrotnego

34. Dziękuje za uwagę