PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉČIV

1. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉČIV

2. 1) Farmakodynamický princip Používá se u většiny léčiv. Terapie je zahajována podle vyzkoušeného schématu, případná úprava dávkování pro jednotlivého nemocného se provádí podle velikosti dosaženého účinku. Základní předpoklady pro úspěšnost toho přístupu: a) existuje vztah mezi podávanou dávkou a pozorovaným účinkem, b) účinek je přesně definován (např. pokles tlaku krve, pokles hladiny cukru) a k dispozici je metoda, která umožňuje hodnotit daný účinek (např. měření TK při léčbě antihypertenzivy, stanovení APTT při léčbě heparinem, určení hladiny glukózy při léčbě diabetu).

3. 2) Farmakokinetický princip Optimalizace dávkovacího schématu pro jednotlivého nemocného se provádí podle naměřených plazmatické koncentrací - tzv. terapeutické monitorování (therapeutic drug monitoring, TDM).

4. TDM je primárně doporučeno u terapie lékem: • jehož účinek koreluje více s plazmatickými koncentracemi nežli s dávkou a kde je zároveň úzký terapeutický rozsah plazmatických koncentrací, tj. úzké terapeutické okno, • kde klinický výstup je "kvantální", ("vše nebo nic"), tj. chybí parametr, který byl průběžně informoval o klinickém stavu (jak je tomu např. u křečí typu"grand mal": kdy se křeče buď objeví, nebo nikoliv). V takovém případě plazmatické koncentrace jsou nepřímým a včasným ukazatelem nedostatečné léčby a jsou doporučeny jako vodítko k individuální úpravě dávkování, • kde interindividuální variabilita plazmatických koncentrací po stejné dávce je vysoká (antituberkulotika) a nepredikovatelná (fenytoin). Častou příčinou bývá genetický polymorfismus v metabolismu léčiv.

5. je-li důvod předpokládat významnou farmakokinetickou interakci s jiným lékem (zejména v případě úzkého terapeutického okna), • je-li důvod pochybovat o compliance (spolupráci) nemocného (při léčbě antikonvulzivy, lithiem, cyklosporinem aj., hlavně u dospívající mládeže), • v případě intoxikace, kde znalost plazmatických koncentrací je důležitá pro volbu dávky antidota (intoxikace paracetamolem), nebo k prevenci intoxikace (leukovorin v případě metotrexátu).

6. Příklady léčiv, u nichž je metoda TDM indikována: Digoxin - kardiotonikum, antiarytmikum (rozsah terapeutických koncentrací v plazmě 0,8-2 µg/l). Kontrola plazmatických koncentrací je pomocným parametrem zejména v případě suspektní intoxikace, lékové interakce a špatné spolupráce nemocného. Je třeba mít na paměti, že odpovědˇna léčbu kardiotoniky je determinována také hladinou K+ a Ca2+, hypoxií nebo ischémií myokardu, u digoxinu také renální eliminací. Lithium - v profylaxi maniodepresivní psychózy. TDM se považuje za rutinní záležitost vzhledem k úzkému terapeutickému oknu lithia - 0,5-0,8 mmol/l.

7. Aminoglykosidová antibiotika - gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin-vyžadují TDM z důvodu prevence toxicity zejména u abnormálních nebo patologických stavů vedoucích ke změně farmakokinetiky: především se jedná o nedostatečnou eliminaci aminoglykosidů, která se děje cestou renální (glomerulární filtrací), a to u těchto skupin nemocných:  u nedonošených děti s nízkou porodní hmotností během prvního týdne postnatálního života kdy nelze předpovědět stupeň nezralosti ledvin,  u starých lidí (pro pokles glomerulární filtrace),  u patologických procesů snižujících renální eliminaci (kriteriem je pokles CLKR, který těsně koreluje se změnou CL aminoglykosidů). Vankomycin je rovněž neuro- a nefrotoxické antibiotikum, jehož toxicita je závislá na plazmatické koncentraci. Ačkoliv terapeutické okno pro vankomycin nebylo přesněji vymezeno, předpokládá se, že plazmatické koncentrace > 30 mg/l jsou rizikové pro nefrotoxicitu a > 80mg/l pro neurotoxicitu.

8. Antiepileptika - fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, valproát, etosuximid Metotrexát MTX Teofylin, antiastmatikum-bronchodilatans, je léčivo s úzkým terapeutickým oknem, jehož clearance je ovlivnitelná řadou faktorů včetně věku. U dětí je terapeutický účinek spojován s rozsahem plazmatických koncentrací 5-15 mg/l, u dospělých 5-20 mg/l. Plazmatické koncentrace > 20 mg/l vedou k bolesti hlavy, nespavosti, nauzee a k dyspeptickým potížím. S nárůstem hladin přistupuje sinusová tachykardie, zvracení s krví (přičítá se vasodilataci v žaludeční sliznici). Dosahuje-li plazmatická koncentrace hodnot > 40 mg/l, může se dostavit tachyarytmie, svalový třes a křeče. Antiarytmika - amiodaron - 1,0-2,5 mg/l. Cyklosporin A

9. ZNÁME-LI PLAZMATICKÉ KONCENTRACE, JAK URČÍME V PŘÍPADĚ POTŘEBY INDIVIDUÁLNÍ DÁVKOVÝ REŽIM?  Přibližný odhad lze provést na základě praktických zkušeností.  Pomocí nomogramů, které jsou založeny na porovnání plazmatické koncentrace s jiným ukazatelem (např. hladiny aminoglykosidů s CLKR ). Nomogram umožní přímo odečíst odpovídající dávku a interval mezi podáními. CLKR je možné využít u léků, u nichž byl zjištěn zhruba lineární vztah mezi eliminační rychlostí léku a velikostí clearance endogenního kreatininu Tyto dvě cesty jsou méně přesné.

10.  Vyhodnocením individuálních farmakokinetických parametrů (CL, Vd a t1/2) na základě zjištění plazmatických koncentrací ve 3 a více vzorcích plazmy odebraných ve známém čase po podání léku. Individuální kinetické parametry se zadají do počítačových programů, které na základě známých rovnic pro predikci dávkových režimů provedou příslušné výpočty a dodají doporučení. Tento způsob je nejpřesnější.  Využitím počítačové databáze vytvořené z dat shromážděných od předchozích nemocných (presentované pomocí PC programu), ze které se vyberou údaje, které jsou nejbližší danému nemocnému (populační přístup). V tomto případě stačí i stanovení jedné koncentrace ve známém čase po podání léku.

11. Správnost takto sestaveného dávkovacího schématu se musí ověřit opětnou kontrolou plazmatických koncentrací!!!