Desmet Vincent Degrave Laurent Pruvot Nicolas

1. Desmet Vincent Degrave Laurent Pruvot Nicolas 2001-2002

2. Pour éviter de telles choses : POURQUOI ? Être conduit au cimetière avant l’heure

3. Introduction Physiopathologie du DIABETE • Accroissement épidémique de la fréquence • 3 millions de cas en France dont 800000 qui s’ignorent • Augmentation de la glycémie correspond à 2 types de diabète

4. Type 1 : insulinodépendance • Type 2 : non insulinodépendance Type 1 :Absence de production d’insuline endogène Traitement par l’insuline Type 2 : Sécrétion importante d’insuline Mais PROBLEMES : Sécrétion inadaptée au poidsCinétique de sécrétion anormaleSensibilité à l’insuline diminuéedonc pas traité par insuline

5. DIAGNOSTIC

6. 2 millions de cascontre 140000 pour le type 1 Prob. Vasculaires irréversibles • Œil 37% de rétinopathies qui peuvent amener à des cécités Néphropathie diabétique qui aboutit à une insuffisance Microalbuminémie est un marqueur de gravité généralesurtout au niveau cardiovasculaire • Rein CONSEQUENCES • Cardiovasculaire Infarctus AVC Atteinte des membres < • Neurologique Neuropathies périphérique

7. MODY5 gènes sont mis en cause : • 10% lié au gènes MODY • 90% multifactoriels Gène de la glucokinase • 4 gènes codant pour des TF • Pour la différenciation de C insulino-sécrétrices • Pour des gènes du métabolisme du Glc FACTEURS • multifactoriels • Sédentarité • Surcharge pondérale • Tabagisme • Environnement • Terrain génétique seul les gènes à effet mineur sont connus

8. LA VOIE METABOLIQUE DU GLC

9. L’ENJEU DU TRAITEMENT PREVENTIF DU DNID EPIDEMIQUE : • mode de vie différent (alimentation et activité) • forte pop à risque âgée due a accroissement de la longévité PROBLEME : Le DNID est rarement pris au sérieux avant une complication donc : • doublement de la morbidité cardio-vasc • 13% de sujets âgés dialysés • La 1° cause de cécité avant 50 ans UN TRAITEMENT GLOBAL DE LA PATHOLOGIE : • correction de l’hyperglycémie (sulfamides) • normalisation de la TA • normalisation des graisses sériques • Arrêt du tabagisme

10. LIMITES : • Pas de baisses totale de mortalité significative • Échappement secondaire aux sulfamides en monothérapie • Recours à l’insuline ou à la metformine pour 44%des patients après 6ans • Fonction cellulaire Béta encore plus altérée après échec

11. SYNTHESE :

12. STRUCTURE CHIMIQUE : Sulfamide : Analogies structurales de glimépiride glibenclamide avec de nvx agents hypoglycémiants n’appartenant pas aux Sulfonylurée Analyse conformationelle pharmacophore déterminant l’action insulinotrope Étude de puissance Structure générale en forme de U Interactions hydrophobes cycles hydrophobes aux extrémités chaîne aliphatique +ou - longue Liaison peptidique + la forme en U est prononcée + les composés sont actifs

13. PRESENTATION DES FORMES :

14. CLASSE DES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS : 1°sulfonylurée en 1955 pr le traitement de ce Diabète : Arylsulfonylurée substituée sur le benzène et urée 1° génération Tolbutamide (Dolipol) • 0,5-2g/jr fractionnée • Action 6-12h • Bien résorbé et rapidement oxydé ds le foie Indication pr pers âgées Chlorpropamide (Diabinèse) • 0,1-0,5g/jr monoprise • Action 60h • Métabolisation lente,intéraction av meds à métabolisme hépatique oxydatif

15. Tolazamide • 0,1-1g/jr fractionnée ou non • Action 10-14h • Durée d’action +courte • Même profil que Chlorpropamide 2° génération • 3 molécules puissantes associées à une fréquence élevée deréactions hypoglycémiques graves • Réponse possible si échec des 1° générations • Action proche de celle du Chlorpropamide avec – d’effets indésirés Prudence : pers âgées et qd affections cardiovasculaires Glibenclamide (Daonil) • 0,00125-0,02g/jr • Action 10-24h Glipizide (Glibenèze) • 0,005-0,003g/jr • Action 10-24h • Plus faible possibilité à donner des acc hypoglycémiques graves(1/2 vie courte)

16. Glimepiride (Amarel) • 0,001-0,008g/jr • Action 12-24h • Dose efficace la plus basse • Longue durée d’action, ½ vie 5h • Monothérapie • Amélioration de l’observance • Son apport en efficacité et en sécurité reste à démontrer

17. MODE D’ACTION : 1 Action sur la C Béta pancréatique • Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant dont le mécanismed’action principal est la stimulation de la sécrétion d’insuline par la C B • Sa cinétique de liaison au récepteur membranaire diffère de celle de glibenclamide : • Il s’associe 2,5 à 3 fois plus vite et se dissocie 8 à 9 fois plus rapidement Ces caractéristiques pourraient expliquer un effet de sensibilisation au Glc plus prononcé

18. Cinétique de liaison à la C B pancréatique

19. Cinétique de dissociation à la C B pancréatique

20. 2 .1 Action extra-pancréatique : Lors de traitement par le Glimépiride, on constate une action extra-pancréatique chez l’animal pouvant persister de 24 à 48hCeci se manifeste par un effet hypoglycémiant prolongé et une sécrétion d’insuline limité dans le temps Résultat : amélioration de la captation cellulaire périphérique du Glc par l’insuline au cours de la prise de Glimépiride

21. 2.2 Les principaux mécanismes de l’action extra-pancréatique • Stimulation de la synthèse de la Glycogène synthase • Activation de la lipogénèse par augmentation de la Glycérol-3-phosphate acyltransférase • Stimulation de la translocation et de la phosphorylation de transporteurs du Glc (GLUT4) • Diminution de la production hépatique de Glc par augmentation du fructose-2,6-diphosphate

22. Action du GLIMEPIRIDE sur les transporteurs du Glc : GLUT4 Myocyte ou adipocyte

23. 3 Autres effets • Effet sur la sécrétion de glucagon : Une faible activité glucagonotropique qui explique sa longue durée d’action et son effet hypoglycémiant rapide • Effets cardiovasculaires : Moins marqués que les sulfonylurées conventionnelles pas en 1° intention quand risque cardio-vascu

24. PHARMACOCINETIQUE : • 1 De l’absorption à la distribution : • Administration orale • Absorption rapide et complète • Bio disponibilité proche de 100% • Forte liaison aux protéines plasmatiques • Volume de distribution de 8,8 litres (proche de celui de l’albumine)

25. 2 L’élimination de Glimépiride : 5 à 8h • Demie vie plasmatique courte • Métabolisation complète : • M1 Cyclohexylhydroxyméthyl • M2 Dérivé carboxyl • Double élimination : • 58% rénale • 35% biliaire

26. Participe à l’activité du glimépiride ½ vie 3-6h

27. Sans activité ½ vie 5-6h • DONC : • Totalement métabolisé M1 (Hydroxylé) M2 (Carboxylé) M1 a effet hypoglycémiant démontré versus placéboEtant inhabituelle pour une sulfonylurée, ça conforte la prescription en mono prise

28. 3 Concentrations plasmatiques et sanguinesde C14 glimépiride après administration de 0,97mg :

29. 4 Linéarité pharmacocinétique en fonction de la dose : On a donc une cinétique linéaire lors de l’étude des variations de la dose de mono prise On dira que la cinétique est reproductible avec une faible variationintraindividuelle

30. EFFICACITE CLINIQUE : Les différentes études sur l’efficacité clinique s’organisent en 3 grp : • Efficacité d’AMAREL versus placébo • Comparaison efficacité et tolérance versus Glibenclamide • Aspects particuliers du traitement par AMAREL

31. 1 Étude jugeant de l’efficacité versus placebo 1.1 Action sur la glycémie • Efficacité hypoglycémiant dès la dose de 1mg par baisse de la glycémie à jeun • Stimule sécrétion d’insuline surtout au moment du pic post prandial • Induit faible sécrétion d’insuline et peptide C à jeun

32. 1.2 Action sur la HbA1c Effet hypoglycémiant plus marqué quand HbA1c initiale est Gde

33. 2 Comparaison de l’efficacité et de la tolérance d’Amarel versus Glibenclamide • Le Glimépiride présente un effet plus prononcé sur l’utilisationpériphérique du Glc • La régulation physiologique de la sécrétion d’insuline à l’effortest mieux préservée

35. 3 Étude des aspects particuliers du traitement par AMAREL Les études de phase 3 • 1 à 8 mg/jr en mono prise • Sur + d’1 an Contrôle métabolique suffisant sur 24h AVANTAGE : • Insulinémie • Peptide C Bas par rapport à Glibenclamide(effets extra pancré + gd)

37. TOLERANCE : CONSTATATIONS : • Amélioration vis à vis du restant de la classe des SULFAMIDES (stt hépatique et rénale) • Hypoglycémie 2 fois plus faible le 1° moispar rapport à Glibenclamide • Trbles digestifs faibles • En co-administration Interactions méd • Aspirine • Antihistaminique H2 • Propranolol • Warfarine • Ramipril GROSSESSE C.I. tous antidiabétiques oraux

38. TOXICOLOGIE : 1 toxicité aiguë Étude rat souris chien Per os intrapéritonéale Faible pour glimépiride et ses métabolites

39. 2 Toxicité subchronique et chronique OBS : • glycémie • Dégranulation des C B langerhans • Hyperplasie des C des ilots • adénomes CAUSES : • Effet pharmacodynamique intense • Stimulation chronique des C B ABSENCE : • Carcinogène • Mutagène • génotoxique

40. CONDUITE DU TRAITEMENT : Relais ou non INiTIATION ADAPTATION • Bénéfice réel contre le DNID • 1 prise par jour bonne compliance • 1° intention 1mg/jr en 1 fois Augmentation si équilibre pas atteint (1 à 2 sem. De pallier) Max=6mg/jr • Association av Metformine Qd patient a un surpoids non contrôlé par ex physique • Relais d’un autre ATD Remplacement de la Metformine si survenu d’effets indésirables avant poso max Qd échec de la mono thérapie des alpha glucosidases Remplacement des ATD à ½ vie longue (Tjs fenêtre de 3 jrs pr éviter synergie) • Association à l’insuline Qd poso max par Amarel s'avère insuffisante (installation progressive de l’insuline)

41. Action sur la C Béta pancréatique