Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica SEZIONE DI MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA

1. Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica SEZIONE DI MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Prof. Carlo VancheriCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioEx Istituto di Malattie dell’Apparato Respiratorio – Via Passo Gravina 187, Catania Ospedale Tomaselli

2. Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica SEZIONE DI MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Meccanismi di difesa dell’apparato respiratorio

3. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Le vie aeree sono di fatto a contatto con l’ambiente esterno Normalmente in un giorno vengono scambiati da 10.000 a 30.000 Litri di aria. Gas respirati O2, CO2, N2, argon Nitrogen oxides, sulfur oxides, carbon monoxide, ozone Volatile organic compounds, hydrocarbons Materiale particolato Pollen, ash, mineral dust Mold spores, organic particles Tutte queste sostanze sono capaci di danneggiare i polmoni sia direttamente che indirettamente Le vie aeree e i polmoni devono essere capaci di gestire questa mole di lavoro, devono essere in grado inoltre di riparare i danni causati dal contatto con queste sostanze. Devono essere capaci di rimuovere le particelle inalate.

4. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Clearance alveolare • Tosse • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

5. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA

6. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Aerosols particolati Gli aerosols sono classificati secondo la dimensione delle particelle trasportate.Queste si depositeranno in differenti zone dell’apparato respiratorio secondo la loro dimensione, il tipo di respiro e il calibro e la forma delle vie aeree: > 5 µm --> rino e oro-faringe > 1 µm --> albero tracheo-bronchiale < 1 µm --> zone distali del polmone

7. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

8. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Le particelle possono essere bloccate sulla superficie epiteliale • Filtrazione aerodinamica • Punti di biforcazione --> cambio di direzione • Flusso turbolento • Forza di gravità • Le particelle depositatesi vengono rimosse grazie a: • Clearance muco-ciliare • Tosse • Clearance alveolare

9. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

10. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Clearance mucociliare L’epitelio delle vie aeree è di tipo pseudostratificato, è ricoperto da un sottile strato detto airway surface liquid (ASL). L’ASL consiste di uno strato acquoso periciliare (SOL) e di uno strato mucoso (GEL) sovrastante. Lo strato mucoso viene prodotto nelle vie aeree principali dalle ghiandole mucipare, e dalle goblet cell nelle vie aeree periferiche. L’origine dello strato acquoso non è del tutto chiara. Una parte proviene dalla periferia , parte è prodotto dalle ghiandole mucipare. E’ poco chiaro il ruolo delle cellule epiteliali, più della produzione di ASL è importante il riassorbimento da parte di queste cellule. L’assorbimento è essenziale nell’impedire l’ostruzione delle vie aeree.

11. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Clearance mucociliare Le ciglia sono strutturalmente analoghe a dei flagelli, il movimento è dipendente dall’ ATPase Quando l’ATP viene metabolizzato, le proteine strutturali delle ciglia cambiano la loro configurazione: le ciglia si muovono. Le ciglia sono dotate di uncini nella loro parte terminale, questi sono in grado di attaccarsi al muco. Le ciglia si muovono in modo da trasferire l’energia del loro movimento solo in una direzione. Le ciglia ondeggiano verso il faringe.

12. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Clearance mucociliare

13. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Introduzione • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

14. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Tosse Sebbene normalmente non presente, è un importante meccanismo di clearance. La tosse insorge essenzialmente quando una particella è troppo grande per essere rimossa dalla clearance mucociliare. Questo coinvolge riflessi scatenati dai irritant receptors e condotti dal nervo vago. Come per altri aspetti della repirazione , sebbene la tosse sia un meccanismo riflesso, è anche sotto il controllo volontario. Quando l’aria viene compressa sulla superficie mucosa, si generano dei flussi ad alta velocità che riescono a spostare grandi particelle nella direzione del flusso aereo. Entro certi limiti questo processo è facilitato dalla compressibilità delle pareti delle vie aeree periferiche. Durante l’espirazione forzata, le vie aeree sono compresse dall’aumentata pressione intratoracica. Quando il flusso d’aria passa attraverso le vie aeree compresse accelera notevolmente generando una maggiore spinta a livello della superficie mucosa. Naturalmente la clearance si riduce se le vie aeree si costringono eccessivamente.

15. Anatomy of the Cough Reflex RECEPTORS Laryngeal and tracheobronchial, Diaphragm, pleura, oesophagus Rapidly adapting irritant receptors, Non-myelinated c- fibres Afferents • Ipsilateral vagus nerve • Glossophayrngeal, phrenic Bronchial Submucosal Glands “COUGH CENTRE” Integration of afferent fibres in the Medulla, separate to centres which control breathing Efferents • Phrenic & spinomotor nerves • Recurrent larnygeal • Vagal efferents to bronchial tree EFFECTOR MUSCULATURE Expiratory Muscles, Diaphragm, Larynx, Bronchial SM

16. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough Mechanics Inspiratory Phase • Glottis reflexly opens • Deep inspiration to a high lung volume > FRC • This allows the optimisation of length tension relationships of expiratory muscles • Higher expiratory pressures and flows can thus be generated

17. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough Mechanics Compressive Phase • Characterised by glottic closure and near simultaneous onset of expiratory muscles in the rib cage and abdomen • High intrathoracic pressures are generated up to 300 cm H20 • These pressures are 50-100% > than that obtained during other forced expiratory manoeuvres, and permits generation of flow rates needed for an effective cough

18. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough Mechanics Expiratory Phase • Glottis opens after 0.2 sec, and high expiratory flow rates up to 15 l/sec are generated • Associated passive oscillations of tissue and gas • Rapid fall in central airway pressure, and sustained high intra-alveolar and intrapleural pressures allow high gas velocities up to Mach 0.6 • High kinetic energy, fluid shear forces and wall accelerations are important in suspending and accelerating secretions which are adherent to the bronchial walls towards the mouth

19. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Introduzione • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

20. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Clearence alveolare • L’epitelio delle basse vie rerspiratorie non è dotato di ciglia, la clearance degli alveoli e delle vie aeree terminali dipende quindi primariamente dalla azione dei macrofagi. • I macrofagi sono cellule mononucleate che derivano dai monociti del sangue • Fagocitano particelle estranee, cellule morte… • Il materiale fagocitato è processato da vari meccanismi ( perossido d’idrogeno, acido ipocloridico, ossido nitrico) • I macrofagi si comportano da cellule presentanti l’antigene interagendo così con varie cellule del sis. immunitario. Una volta assolti i loro compiti i macrofagi: • Possono rimanere negli alveoli • Possono essere rimossi dalla clearance mucociliare • Possono essere rimossi dal sistema linfatico

21. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Clearence alveolare

22. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Introduzione • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

23. IgA IgA IgA IgA SC SC SC SC SC J J J J ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Meccanismi di difesa umorale • Immunoglobuline • Complemento • Nelle prime vie aeree sono maggiormente presenti le IgA secretorie (s-IgA) • Sono costituite da 2 molecole IgA monomeriche unite da due proteine di giunzione • Un’altra glicoproteina, “secretory component” permette il passggio attraverso l’epitelio. Cell. epiteliali IgA IgA plasmacellule

24. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Azioni delle S-IgA • Azione neutralizzante su antigeni virali e batterici • Favoriscono l’agglutinazione batterica e la loro eliminazione • Riducono l’adesività batterica alle cellule epiteliali • Attivazione del complemento • Altre immunoglobuline ( IgG, IgM ) sono presenti nelle vie aeree inferiori con azione principalmente opsonizzante

25. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Introduzione • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

26. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Sistema interferon • Interferon a linfociti attivati da virus • Spiccata e rapida attività antivirale – estende la difesa antivirale ad organi distanti • Interferon b fibroblasti e cell. epiteliali • Si diffonde scarsamente dal sito di produzione, fornisce quindi protezione locale • Interferon g linfociti T • maggiore attività immunomodulante e antitumorale ( Th1-Th2 )

27. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Sistema interferon • Stimolazione lisi cellule infette da parte delle cell. NK • espressione antigeni virali e più facile riconoscimento da parte delle cellule immunitarie. • Inibizione adesione del virus alla cellula • Inibizione diffusione extracellulare del virus • Incremento dell’attività citotossica dei linfociti T • Incremento dell’attività macrofagica

28. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Introduzione • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

29. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Meccanismi immunologici B.A.L.T. B bronchus A associated L lymphoid T tissue • Meccanismi di difesa umorale • Meccanismi di difesa cellulare

30. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Introduzione • Meccanismi fisici • Clearance mucociliare • Tosse • Clearance alveolare • Meccanismi immunologici • S-IgA • Sistema interferon • B.A.L.T. • Meccanismi bioenzimatici

31. Meccanismi bioenzimatici ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA • Sebbene la clarance mucociliare è riconosciuta come la principale attività dell’epitelio delle vie aeree, altre proprietà di queste cellule sono importanti nella difesa delle vie aeree • Funzione antibatterica • lisozima • lattoferrina • chinine • a1-antitripsina • Antiossidanti • Le stesse cellule sono importanti fonti di glutatione. La presenza di agenti antiossidanti aiuta a ridurre il danno prodotto dall’inalazione di sostanze ossidanti a dal contatto con prodotti dei meccanismi infiammatori (elastasi- antielastasi). di derivazione macrofagica azione litica sulla membrana batterica, potenzia azione citolesiva IgA e complemento funzione batteriostatica- sottrazione del ferro al metabolismo batterico bradichinina - azione vasoattiva

32. Conclusioni ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA La difesa dalla presenza di materiale estraneo a livello dei polmoni è una funzione fisiologica che riveste la massima importanza. Nelle vie aeree la difesa si realizza grazie alla natura ramificata dell’albero respiratorio e grazie a meccanismi quali tosse e clearance mucociliare. Quando questi non sono sufficienti o falliscono, la risposta immunologica viene in aiuto. A livello alveolare comunque le cellule del sis immunitario e primariamente i macrofagi costituiscono il principale meccanismo di clearance. L’integrità tessutale del parenchima polmonare viene inoltre garantita dal mantenimento dell’equilibrio tra sostanze ed attività ad azione lesiva e sostanze con azione protettiva.

33. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Respiratory Presentations • Acute breathlessness • Chronic breathlessness • Cough • Sputum • Haemoptysis • Chest pain

34. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Respiratory Presentations • Acute breathlessness • Chronic breathlessness • Cough • Sputum • Haemoptysis • Chest pain

35. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Characteristics of Normal Breathing • Normal rate and depth • Regular breathing pattern • Good breath sounds on both sides • Equal rise and fall of chest • Movement of the abdomen

36. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Signs of Abnormal Breathing • Rate < 8 or > 24 breaths/min • Muscle retractions • Cool, damp (clammy), and pale or blue skin • Shallow or irregular respirations • Pursed lips • Nasal flaring

37. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Causes of Dyspnea • Upper or lower airway infection • Infectious diseases may affect all parts of airway. • Usually some form of obstruction to air flow or the exchange of gases • Acute pulmonary edema • Fluid build-up in the lungs

38. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Causes of Dyspnea • Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) • Result of direct lung and airway damage from repeated infections or inhalation of toxic agents • Bronchitis and emphysema are two common types of COPD.

39. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Causes of Dyspnea • Spontaneous pneumothorax • Accumulation of air in the pleural space • Asthma or allergic reactions • Either can result in acute spasms of the bronchioles. • Pleural effusion • Collection of fluid outside lung

40. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Causes of Dyspnea • Mechanical obstruction of the airway • Obstruction may result from the tongue, aspiration, vomitus, or foreign body. • Pulmonary embolism • Blood clot in pulmonary circulation

41. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Dispnea polmonare e cardiaca • DP acuta:polmonite,pneumotorace,asma, corpi estranei • DP insorgenza attenuata ma in rapida progressione:vers. Pleurici,tumori, TBC • DP a lenta progressione: BPCO, interstiziopatie • DC acuta: tromboembolia polmonare, edema polmonare • DC a rapida progressione: tromboembolia polm. Ricorrente, insufficienza cardiaca congestizia

42. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Respiratory Presentations • Acute breathlessness • Chronic breathlessness • Cough • Sputum • Haemoptysis • Chest pain

43. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - features • Duration • Frequency • Productive/non-productive • Pleurisy

44. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - features • Duration • Frequency • Productive/non-productive • Pleurisy

45. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - diagnostic aspects • Duration • If recent onset, more likely new diagnosis • bronchial carcinoma, acute infection • If long-standing, more chronic condition likely • chronic bronchitis, bronchiectasis

46. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - features • Duration • Frequency • Productive/non-productive • Pleurisy

47. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - diagnostic aspects • Frequency (I) • Predominantly nocturnal • asthma, LVF • Daily, especially in mornings • chronic bronchitis • Daily, affected by posture • bronchiectasis

48. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - diagnostic aspects • Frequency (II) • Sudden onset • inhaled foreign body • Exacerbated by swallowing • aspiration

49. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - features • Duration • Frequency • Productive/non-productive • Pleurisy

50. ISTITUTO MALATTIE RESPIRATORIE UNIVERSITA’ DI CATANIA Cough - diagnostic aspects • Productive/non-productive • Productive • chronic bronchitis, bronchiectasis, lung abscess • Non-productive • asthma, laryngitis, tracheitis, bronchial carcinoma, early acute bronchitis or pneumonia