Megoszlás a szervezetben

1. Megoszlás a szervezetben • Hidrofil, nagy molekulák (inulin, 5500 D) • Hidrofil kis molekulák (aminopirin, acetil szalicilsav) • Lipofil molekulák (etanol) • Vér-agy gát Qt=VCt V=Q t /C t (Virtuális térfogat) beadott dózis/plazma koncentráció az a térfogat, amelyet a beadott dózis elfoglalna, ha mindenhol a plazmában mért koncentrációban lenne jelen (a plazma a test kb 5 %-a)

2. Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada -(0-1)

3. Plazmakötődés • A plazmakötődés megakadályozza a xenobiotikum kiválasztását, elősegíti a célsejt jobb elérését • Reverzibilis/irreverzibilis, • affinitás, Kd= szabad xenobiotikum koncentráció x szabad kötőhely koncentráció/ elfoglalt kötőhely koncentráció

4. Tiroxin plazmakötődése patkányban és emberben • Emberben tiroxinkötő globulin, TBG a tiroxin molekulák 2/3-a TBG-hez, a többi molekula prealbuminhoz vagy albuminhoz kötődik • Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben • Bizonyos anyagok –enzimindukció révén- gyorsítják a szabad tiroxin ürülését a vérből Patkánynál a hipofizis-hipotalamusz- pajzsmirigy visszacsatolás mentén a pajzsmirigy megnagyobbodik, sőt pajzsmirigy daganat alakulhat ki. Embernél a tiroxin plazmakötődése miatt az ilyen anyagok nem okoznak daganatot.

5. Elimináció • Biotranszformáció • Ürülés vizelettel • Ürülés bélsárral • Ürülés tüdőn keresztül • Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel, bőrmirigy-váladékkal, stb

6. Elimináció mérőszámai • Eliminációs felezési idő, perc • Clearancevese: a vesék által 1 perc alatt megtisztított vér mennyisége, ml Cl=Cu*V/Cahol Cu a molekula oncentrációja a vérben V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet térfogataC a molekula vérben mért koncentrációja, a vizeletgyűjtés időtartamának a felénél • Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentős • Teljes clearance-plazmaclearance minden eliminációs út figyelembe vételével

7. Receptorok típusai • Sejten belüli receptorok • Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok • saját enzimaktivitással rendelkező receptorok • Láncreakciót elindító receptorok • Másodlagos messenger képződését kiváltó receptorok • ioncsatornák

8. Intracelluláris receptor

9. Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor Tirozin kináz

10. Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor: jelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít el

11. G-fehérjéhez kötött receptor

12. Ioncsatorna

13. Dózis-hatás • Receptor hatások • Antagonista • agonista

14. Acetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilát koncentrációjának függvényében Hatás Mellékhatás • veseműködés leáll • légzésbénulás • láz • kiszáradás • acidózis MÉRGEZÉS • hiperventilláció • fülzúgás • gyulladásgátló • húgysavürítést fokozó • reumatóid artritis • lázcsillapító • fájdalomcsillapító • aggregáció gátlás • gyomor irritáló, vérzés • hiperszenzibilitás • véralvadás gátlása

15. Célmolekulán ható xenobiotikumok • Szerves foszfátészterek-acetilkolin észteráz gátlás • Acetil-szalicilsav:ciklo-oxigenáz-1 és ciklo-oxigenáz-2 enzimek irreverzibilis gátlása

16. Posztaglandinok bioszintézise Membrán foszfolipidek Arachidonsav Hidroperoxidok Endoperoxidok Leukotriének Tromboxán PGE2 PGF2aPGI2 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 KortikoszteroidokFoszfolipáz A2 Lipooxigenázokciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2, • Vérlemezke • aggregáció • érösszehúzás • Gyulladás • Láz • Fájdalom Bronchus konstrikció Asztma, allergia mediátorok Kemotaxis • Méhösszehúzás • Értágítás • Vérlemezke aggregáció gátlása • Értágítás

17. Daganatkeltő kóroki tényezők • Fizikai (ionizáló sugárzás) • Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus karcinogének) • Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita férgek, stb)

18. A daganat kialakulásának lépései • 1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a szervezetben (általában szükséges, de nem mindig) • 2. Iniciáció: kovalens kötődés a DNS molekulához, mutáció kialakulása, a mutáció fixálódása (sejtosztódáskor) • 3.Promóció: a mutáció expresszálódása, a mutáns sejtek működésének (pl receptorfunkciók) megváltozása, a megváltozott sejtek (neoplazmikus sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai jelek • 4.Progresszió: a rosszindulatú daganat kialakulása (mennyiségi és minőségi változások) • 5. Metasztázis: áttét képződés, másodlagos daganatok kialakulása

19. Iniciáció Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok) Kovalens kötődése a nukleinsavak nukleofil molekula részeihez (pl Guanin C8, M2, M3, O6, Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS adduktok kialakulásához vezet.

20. DNS addukt kialakulása nem mindig jelent iniciációt: • Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS részletet---normális sejt • A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz változást a sejt működésében---normális sejt • A mutáció súlyosan károsítja a sejt működését ---a sejt elpusztul • A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció fixálódik

21. A DNS javító kapacitás néhány szervben • Máj: jó • Vese : közepes • Agy: szinte teljesen hiányzik

22. Promóció: sejtosztódás elősegítése megfelelő időn belül, többszöri, meghatározott gyakoriságú promóter ágens hatással • Nem genetikai folyamat • Eltávolítható • Mikroszkóppal látható elváltozás • Dózisfüggő, de van küszöb

23. Promóter ágensek • Mitogének (sejtosztódást stimuláló anyagok): hormonok, gyógyszerek • Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós jelenlétenyálkahártyán (állandó helyi sjtosztódás) • Máj enzimeket indukáló anyagok • Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások (dörzsölés) • Vérvesztés (patkánynál, leukémia kialakulásában)

24. Daganatellenes terápia • Sebészeti • Radioterápia • Gyógyszeres • Komplex

25. Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása • Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak szintézisének gátlása) pl.: methotrexát, antifolátok, pirimidin antagonisták, dezoxicitidin analógok, purin antagonisták • DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével gátolják a sejtosztódást, súlyos mellékhatások léphetnek fel), pl:cyclophosphamid • Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS láncok újra-egyesítését)

26. A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló szerek • Mitotikus orsó kialakulását és működését gátló szerek (Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin, vincristine, taxol, taxotere • Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók, antiandrogének: az endokrin függő tumorsejtek növekedését akadályozzák • Citokinek (interferonok, interleukinok): a gazdaszervezet tumorsejtekre adott immunválaszát erősítik • Tirozin-kináz gátlók: a jelátvitel akadályozásával a tumorsejtek életképességét csökkentik • Monoklonális antitestek: inaktiválják a sejtfelszíni receptorokat

27. Áttét képződést csökkentő szerek • Biszfoszfanátok: gátolják az emlő és prosztata danatokból kiinduló csont- áttét képződést • Avastin, thalidomid: gátolja a daganat érhálózatának kialakulását

28. A daganatos beteg életminőségét javító szerek • Filgrastin. A fehér vérsejt képződés fokozása • Eritropoetin alfa: elősegíti a vérképző sejtek szaporodását • Mesna, Amifostin: semlegesítik a gyógyszerek reaktív csoportjait az egészséges szövetekben

29. Felkészüléshez ajánlott irodalom: • Niesink et al: Toxicology, Principles and applications (1996.) CRC Press, LLC and Open University of the NetherlandsISBN: 0-8493-9232-2 • Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia (2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., BudapestISBN: 978 963 226 137 9 (I kötet)