UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ LA SAPIENZA”

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ LA SAPIENZA” DOTTORATO DI RICERCA IN FISIOPATOLOGIA CHIRURGICA E GASTROENTEROLOGIA XXII CICLO STUDIO RANDOMIZZATO IN DOPPIO CIECO SULL’EFFICACIA E SICUREZZA CLISMA ALOE VERA CONTRO PLACEBO NELL’INDUZIONE DELLA REMISSIONE CLINICO-ENDOSCOPICA IN PAZIENTI AFFETTI DA RETTOCOLITE ULCEROSA ATTIVA DISTALE DI GRADO LIEVE E MODERATO. Dipartimento di Scienze Cliniche, Policlinico Umberto I, Universita’ La Sapienza, Roma Dottorando: Hans Unim Matricola: 937964 A.A 2009-10

2. INTRODUZIONE 1/3 Aloe Vera Barbadensis Miller è una pianta succulenta simile al cactus, appartenente alla famiglia delle Liliacee che cresce nelle regioni aride e tropicali. La prima documentazione è stata fatta dal medico Philip Miller nel 1768 nelle isole Barbados. La distribuzione della pianta è praticamente ubiquitaria, infatti vi sono testimonianze che variano dalla Cina al Nord America, in varie regioni dell’Africa e parti del sud Europa. Il gel è l’estratto di mucillagine contenuta nella polpa della pianta, gran parte delle proprietà terapeutiche della pianta sono attribuite a questa sostanza. E’ ritenuta possedere molecole biologicamente attive quali: Acemannani, polimannani, antrachinoni C-glicosilati, antroni e lectine. Dal punto di vista clinico è ritenuta avere proprietà cicatrizzanti, antisettiche, antipsoriasiche, antidiabetiche, ipolipemizzanti, antinfiammatorie, immunomodulatorie e lassative. Il gel è stato sperimentato in forma di soluzioni orali ed applicazioni dermatologiche. Tuttavia, evidenze scientifiche sull’efficacia terapeutica dell’Aloe Vera gel sono tuttora limitate e spesso contraddittorie.

3. INTRODUZIONE 2/3 Le malattie infiammatorie croniche intestinali (M.I.C.I) comprendono la malattia di Crohn (MC), la rettocolite ulcerosa (RCU) e le coliti indeterminate che presentano caratteristiche intermedie delle due malattie. L’eziologia di queste malattie è tuttora sconosciuta. Fattore comune delle M.I.C.I è la loro natura infiammatoria e cronica. Il decorso clinico è caratterizzato da periodi di remissione e di recidive. La terapia convenzionale è rappresentata da farmaci per os e per via topica quali gli antiinfiammatori come i salicilati (salazopirina, mesalazina) ed i cortisonici. Nei casi non responder alla terapia convenzionale si ricorre ai farmaci immunosoppressori (l’azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate) od alla terapia biologica (infliximab, adalimumab). Tuttavia, tali terapie sono gravate da effetti indesiderati che spesso ne limitano l’utilizzo e l’efficacia clinica.

4. INTRODUZIONE 3/3 • In letteratura vengono riportati soltanto due lavori che studiano l’effetto dell’Aloe Vera gel sulla mucosa di pazienti affetti dalla RCU in fase attiva. • Nel 2003 Langmead et al. hanno studiato in vitro, le proprietà antinfiammatorie di una soluzione dell’Aloe Vera gel su campioni bioptici di mucosa del colon-retto umano di pazienti con RCU in fase attiva. È stata dimostrata una significativa inibizione dose-dipendente da parte della soluzione Aloe Vera gel su diversi mediatori infiammatori quali: eicosanoidi, prostaglandina E2, interleuchina-8 e trombossani B2. • Nel 2004 lo stesso gruppo di ricerca ha studiato gli effetti di un succo orale di Aloe Vera gel nei pazienti affetti dalla rettocolite ulcerosa attiva di grado lieve-moderato vs. placebo. 44 pazienti sono stati inclusi nello studio. Per 4 settimane un gruppo (30 pz) ha assunto 200 ml di succo orale Aloe Vera gel ripartiti due volte al giorno, l’altro (14pz) una soluzione fisiologica dolcificata. I risultati sono stati valutati con parametri clinici ed istologici. Alla fine dello studio il 47% dei pazienti aveva tratto beneficio dall’assunzione di Aloe Vera gel sia in termini di remissione che di risposta terapeutica, rispetto al 14% del gruppo placebo, differenza statisticamente significativa (p< 0,05). Inoltre, la soluzione di Aloe Vera gel è stata ben tollerata poiché, solo 4 pazienti hanno manifestato effetti collaterali di lieve entità.

5. SCOPO DELLO STUDIO • Endpoint primario: confrontare l’efficacia dell’Aloe Vera gel assunta per via rettale contro placebo, nell’indurre la remissione clinico-endoscopica della RCU attiva distale di grado lieve-moderato. Endpoint secondari: risposta clinico-endoscopica ai trattamenti, remissione istologica e tollerabilità locale e/o sistemica dei clismi di Aloe Vera gel.

6. PAZIENTI • Criteri di inclusione: • Ambosessi > 18 anni • 44 pz RCU attiva di grado lieve o moderato, • Localizzazione distale: proctiti, proctosigmoiditi e coliti sinistre. • L’attività e l’estensione sono state confermate con controlli clinici, endoscopici ed istologici. • Spiegazione delle finalità dello studio e consenso informato scritto • Approvazione dello studio da parte del Comitato Etico Locale • Criteri di esclusione: assunzione di corticosteroidi negli ultimi sei mesi, di compresse a rilascio modificato di mesalazina e di farmaci immunosoppressori.

7. METODI 1/3 I pazienti (44) sono stati randomizzati in due gruppi: Gruppo A (22 pz): 5-ASA per os 800mg x 3/die + 1 clisma 60ml Aloe Vera gel/die x 4 sett. Gruppo B (22 pz): 5-ASA per os 800mg x 3/die + 1 clisma 60ml Placebo/die x 4 sett. Tabella 1. Disease Activity Index (DAI) Punteggio massimo = 12 0 ≤ x ≤ 2 = Remissione 3 ≤ x ≤ 6 = Grado lieve 7 ≤ x ≤ 10 = Grado moderato ≥ 10 = Grado severo Riduzione di ≥ 3 punti = Risposta

8. METODI 2/3QUESTIONNARIO SULLA QUALITA’ DELLA VITA NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI (QdV) 7. Quanto spesso ha avvertito dei dolorosi crampi addominali nelle ultime due settimane? 1. Sempre 2. Quasi sempre 3. Qualche volta 4. Quasi mai 5. Mai 8. Quanto spesso si è sentito di essere malato nelle ultime due settimane? 1. Sempre 2. Quasi sempre 3. Qualche volta 4. Quasi mai 5. Mai 9. Quanto spesso le è capitato di dover cercare con urgenza un bagno nelle ultime due settimane? 1. Sempre 2. Molto spesso 3. Spesso 4. Quasi mai 5. Mai 10. Quanto spesso le è capitato di non riuscire a dormire bene durante la notte nelle ultime due settimane? 1. Tutte le notti 2. Quasi tutte le notti 3. Qualche notte 4. Quasi mai 5. Mai 11. Le è capitato e quanto spesso di sentirsi depresso/a nelle ultime due settimane? 1. Si, tutto il tempo 2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte 4. Quasi mai 5. No, mai 12. Quanto spesso le è capitato di vedere sangue nelle feci nelle ultime due settimane? 1. Durante tutte le evacuazioni 2. Durante la maggior parte delle evacuazioni 3. Alcune volte 4. Quasi mai 5. Mai 1. Come giudica la frequenza giornaliera delle sue evacuazioni nelle ultime due settimane? 1. Innumerevoli volte al giorno 2. Molto aumentata 3. Abbastanza aumentata 4. Leggermente aumentata 5. Come sempre 2. Le è capitato di sentirsi molto stanco/a o debole nelle ultime due settimane? 1. Si, tutto il tempo 2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte 4. Quasi mai 5. No, mai 3. Le è capitato di sentirsi frustrato/a o ansioso/a nelle ultime due settimane? 1. Si, tutto il tempo 2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte 4. Quasi mai 5. No, mai 4. Quanto spesso ha saltato le lezioni, non è andato/a al lavoro o non era in grado di compiere le faccende di casa nelle ultime due settimane? 1. Tutti I giorni 2. Gran parte dei giorni 3. Alcuni giorni 4. Quasi mai 5. Mai 5. Come giudica le sue energie fisiche nelle ultime due settimane? 1. Mi sento privo/a di forze 2. Pochissime forze 3. Abbastanza forte 4. Molto forte 5. Scoppio di salute 6. Quanto spesso ha avvertito sintomi che “a suo giudizio” sono da associare ai farmaci che prende, come per esempio: mal di testa, senso di nausea, macchie sulla pelle o simili? 1. Tutti i giorni 2. Quasi tutti giorni 3. Qualche giorno 4. Raramente 5. Mai Punteggio Massimo: 60 punti 48≤ x ≥60: Soddisfacente qualità della vita 36≤ x ≥47: Accettabile qualità della vita ≤35 :Inaccettabile qualità della vita

9. METODI 3/3 Ipotizzando una percentuale di remissione con il placebo del 15% e del 60% con il trattamento Aloe Vera gel, erano necessari almeno ventidue pazienti per gruppo ed una potenza dello studio dell’ 80% con errori α = 0.05 e β = 0.2 per ottenere una differenza dei dati statisticamente significativa. L’analisi dei dati è stata valutata con il metodo per protocol (PP). Il test esatto di Fisher è stato utilizzato per calcolare le percentuali di remissione e risposta clinico-endoscopica nei due gruppi di trattamento e la concordanza fra la remissione clinico-endoscopica e quella istologica; il test T di Student è stato utilizzato per confrontare il punteggio DAI, i valori della VES ed il punteggio della QdV all’esordio ed alla fine nei due gruppi di trattamento. Un valore di p < 0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

10. RISULTATI 1/4 • Dei 44 pazienti inseriti nello studio, 5 pazienti sono stati considerati drop-out ed esclusi dall’analisi finale dei dati. 4 nel gruppo A ed 1 nel gruppo B. Una differenza statisticamente non significativa. All’ingresso nello studio, non vi erano differenze statisticamente significative fra i due gruppi in termini di: età, sesso, punteggio medio DAI, qualità della vita, grado di attività ed estensione della malattia. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, 3 pazienti del gruppo A hanno lamentato sintomi lievi come: stipsi (2 pz) e prurito anale (1 pz). Nel gruppo B, 4 pazienti hanno manifestato sintomi lievi come: astenia (1 pz), dolori addominali (1 pz) e meteorismo (2 pz).

11. RISULTATI 2/4 Tabella 2. Confronto dei risultati nei due gruppi di trattamento A e B

12. RISULTATI 3/4 Tabella 3. Confronto dei risultati all’inizio ed alla fine del trattamento nel gruppo A

13. RISULTATI 4/4 Tabella 4. Confronto dei risultati all’inizio ed alla fine del trattamento nel gruppo B

14. DISCUSSIONE • E’ stato il primo studio a provare l’efficacia clinica ed endoscopica della somministrazione per via topica del gel Aloe Vera nella mucosa colo-rettale dei pazienti RCU in fase attiva. I dati hanno evidenziato una superiorità statisticamente significativa dell’Aloe Vera gel contro placebo, in termini di remissione e risposta clinica ed endoscopica fra i due gruppi. Alla fine dello studio il punteggio medio del Disease Activity Index (DAI), o grado di attività della malattia, è risultato ridotto (50%) nei pazienti trattati con Aloe Vera gel rispetto al valore iniziale, a differenza del placebo dove è rimasto sostanzialmente invariato. Inoltre, il trattamento con Aloe Vera gel è stato ben tollerato, solo tre pazienti hanno manifestato sintomi lievi come stipsi e prurito anale che non hanno comportato la sospensione del trattamento.

15. Il presente studio ha dimostrato che il clisma di Aloe Vera gel è efficace e sicuro nell’indurre la remissione clinico-endoscopica nei pazienti affetti da RCU distale attiva di grado lieve-moderato. Quindi, potrebbe rappresentare una valida alternativa terapeutica nella gestione dei pazienti. Tuttavia, per giungere a delle conclusioni definitive sono necessari studi di confronto con la mesalazina topica e con una numerosità di pazienti maggiore. conclusioni

16. "Ci sono cose che soltanto l’intelligenza è capace di cercare, ma che da sé non troverà mai; soltanto l’istinto potrebbe scoprirle, ma esso non le cercherà mai". Henri Bergson