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La variation de phases chez Haemophilus influenzae : un mécanisme influant sur la virulence

La variation de phases chez Haemophilus influenzae : un mécanisme influant sur la virulence. Xavier Lecomte Virginie Dufour M2 Microbiologie fondamentale et appliquée. Haemophilus influenzae : généralités. Gram – γ protéobactérie Naturellement présente dans les voies respiratoires

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La variation de phases chez Haemophilus influenzae : un mécanisme influant sur la virulence

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Presentation Transcript

  1. La variation de phases chez Haemophilus influenzae : un mécanisme influant sur la virulence Xavier Lecomte Virginie Dufour M2 Microbiologie fondamentale et appliquée

  2. Haemophilus influenzae : généralités • Gram – • γ protéobactérie • Naturellement présente dans les voies respiratoires • Majeure cause de méningites chez les jeunes enfants • Premier génome séquencé en 1995

  3. Lipopolysaccharide = LPS

  4. Rappels immunologie • TLR : Toll-like Receptor, exprimés surtout par cellules phagocytaires (macrophages, cellules dendritiques…) • Reconnaissances motifs généraux des bactéries, pas de spécificité d’espèce • Déclenchent la réponse inflammatoire • Reconnaissent le LPS

  5. Rappels immunologie • Le complément : ensemble de molécules du sérum • Rôles : - activation réponse inflammatoire - opsonisation (aide à la phagocytose) - lyse des bactéries (Complexe d’attaque membranaire = CAM ou MAC) • 3 voies d’activation : classique (nécessite anticorps), alterne (reconnaît le LPS), et lectine.

  6. Le complexe d’attaque membranaire

  7. Le LPS chez H. influenzae • Lipooligosaccharide (LOS) : pas d’antigène O classique, mais synthèse semblable • Oligosaccharides ramifiés, au niveau du « core » • Décorations possibles (ex : phosphocholine) • Extrêmement variable selon les souches • Rôle majeur dans l’infection et la virulence

  8. Le LPS chez H. influenzae Hood, 2004

  9. Biosynthèse du LPS : de nombreux gènes KEGG Pathways

  10. KEGG Pathways

  11. Variations du LPS : exemple de ChoP • Variation de phase = changement de cadre de lecture à cause répétitions (ici 5’CAAT3’) • Choline phosphotransférase ~ choline kinase eucaryote • ChoP codée par lic1A • Phosphocholine : liée aux heptoses et KDO dans le “core” du LPS • Variation de phase de lic1A = ChoP + ou ChoP -

  12. Mécanisme de variation de phases Belkum, 1998

  13. Protéine fonctionnelle lic3-orf1 +1 SD=RBS (CAAT)n ATG +1 T Stop Protéine fonctionnelle lic3-orf1 +1 SD=RBS ATG +2 (CAAT)n-1 T Stop Effets de la variation de phaseex : orf1 du locus lic3 (acide sialique) +1 SD=RBS (CAAT)n ATG +2 T Protéine tronquée lic3-orf1 Stop +1 SD=RBS (CAAT)n T Pas de traduction +3 : Pas ATG

  14. ChoP et virulence • ChoP+ : meilleure capacité d’infection des voies respiratoires  adhésion aux cellules épithéliales • MAIS : sensibilité accrue au complément  C-Response Protein (humaine), se fixe à la phosphocholine et active la voie classique du complément • Donc « shift » ChoP+ / ChoP- durant l’infection  Au début, ChoP+ = adhésion  Ensuite, dissémination = ChoP- sélectionnés pour résistance au complément (sérum)

  15. Humphries, 2002 WT Tjs ChoP+ ChoP mutée

  16. Autres décorations impliquées dans la virulence • Décorations et gènes impliqués dans leur fixation : • Acide sialique : lic3A – Augmente résistance complément en mimant structures de l’hôte ? masque épitopes LPS ? Permet accès aux récepteurs de l’hôte ? Formation biofilm ? • Digalactoside : lic2A et lgtC – Mime épitopes de l’hôte : camouflage aux Ac et complément • O-acétylation : oafA – Résistance complément ??? • Ces gènes sont également soumis à la variation de phase

  17. Schweda, 2007

  18. Weiser, 2000, Trends in microbiology, Vol 8 n°10

  19. Autres gènes de H. influenzae de virulence soumis à variation de phase • lic1A, lic2A, lic3A, lgtC, lex2Arégulés traductionnellement comme l’exemple • Cas de hifA/B (synthèse fimbriae) : régulation transcriptionnelle  les répétitions TA sont situées entre la boîte -35 et la boîte -10 (modifie le spacer) • Autres gènes de virulences soumis à variation de phases : métabolisme du fer, et adhérence aux cellules hôtes

  20. Conclusion… • Décorations du LPS : virulence et cible du système immunitaire • Modifications : variation de phase pour les gènes les + importants dans la virulence • Grande diversité des LPS  échappement immunitaire et virulence • Variation de phase = variation de phénotype selon les étapes d’infection

  21. Perspectives • Biosynthèse LPS : très complexe et encore mal connue • Rôle de chaque modification dans la virulence à déterminer • Existe-t-il une régulation de la transition de phase ? • Haemophilus influenzae bien connu aujourd’hui : bon modèle d’étude de la transition de phase pour la synthèse du LPS

  22. Références • Travaux de JN Weiser et al. • Schwedaa, et al., International Journal of Medical Microbiology 297 (2007) 297–306 • Derek Hood. et al. J. Bact., Nov. 2004, p. 7429–7439 Vol. 186, No. 21 • Alex Van Belkum et al. Microbiology and molecular biology reviews, June 1998, p. 275–293 Vol. 62, No. 2 • Holly E. Humphries et al., FEMS Immunology and Medical Microbiology 34 (2002) 221^230 • Recherche internet KEGG Pathways

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