1 / 55

Het microbioom van de CF luchtwegen

Het microbioom van de CF luchtwegen. Implicaties voor behandeling Hassan el Bouazzaoui, longarts HagaZiekenhuis Gerdien Tramper-Stranders, kinderarts i.o. WKZ. Luchtweginfecties bij CF. ‘Taai slijm’ hypothese Verstoorde zouthuishouding hypothese Cel receptor hypothese.

kinipela
Download Presentation

Het microbioom van de CF luchtwegen

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Het microbioom van de CF luchtwegen Implicaties voor behandeling Hassan el Bouazzaoui, longarts HagaZiekenhuis Gerdien Tramper-Stranders, kinderarts i.o. WKZ

  2. Luchtweginfecties bij CF • ‘Taai slijm’ hypothese • Verstoorde zouthuishouding hypothese • Cel receptor hypothese Ratjen | Lancet 2003

  3. Kweken • ‘Typische CF-pathogenen’

  4. Kweekonafhankelijke methoden • Polymicrobiële ‘community’ • Veel obligate anaëroben Bacterial diverisity of CF sputum as detected by 16S-454 pyrosequencing, N=50 sputum samples. Wolfgang et al.

  5. Kweekonafhankelijke methoden • Moleculaire technieken • 16S rRNA - geconserveerd in 1 species en verschillend tussen species • ‘high throughput sequencing’

  6. Kweken en moleculaire technieken • Pseudomonas • Sibley ea.

  7. Luchtwegmicrobioom • Definitie: ‘the community of microbes within the human airways’ • = meer dan alleen maar pathogenen • = meer dan alleen gekweekte bacteriën • Nieuwe term, rekening houdend met de gehele gemeenschap van • microben op een bepaalde plek in het lichaam (of andere niche).

  8. Het microbioom bij CF-patiënten • Afhankelijk van • Genotype (dF508) • Leeftijd • - initieel diversificatie • - daarna daling van de complexiteit/diversiteit • tgv acquisitie van P. aeruginosa? • en/of het gebruik van antibiotica? • Antibiotica Klepac-Cerajea

  9. Casus 1 • Jongen, 5 jaar • Compound heterozygoot • Moe, minder eetlust. • Kweek: H. influenzae • Rx/ Augmentin po. • Na kuur niet opgeknapt; FEV1 -20% in 1 maand • Wat doet u?

  10. Casus 1, vervolg • BAL + opname • Kweek: H. influenzae in alle longvelden, Augmentin gevoelig. • Wat doet u?

  11. Casus 1, vervolg • Rx/ ceftazidim en tobramycine iv. 3 weken • Hij knapt hiervan goed op. • 1 maand later weer dyspnoe en sterke afname longfunctie • Wat doet u?

  12. Casus 1 vervolg • Rx/ cefuroxim en tobramycine, op basis van eerdere kweken (H. influenzae). • Hij knapt klinisch op, betere longfunctie (FEV1 55→93%) • Nieuwe hoestwat bekend: P. aeruginosa (op 3 opeenvolgende dagen) • Wat doet u nu?

  13. Casus 1 vervolg • Rx/ ceftazidim en tobramycine, totaal 3 weken. • Daarna geen P. aeruginosa meer gekweekt. • → heeft de P. aeruginosa de klachten veroorzaakt? Ook de eerste keer?

  14. Exacerbaties • Kweekresultaten verklaren niet alle klinische exacerbaties: • Geen nieuw pathogeen/geen nieuwe resistentie/geen verhoogde densiteit • Levert het wat op?

  15. Exacerbaties • Sibley ea

  16. Exacerbaties • Recente moleculaire studies: • hoge diversiteit aan species in longen, tevens oropharynx- en/of darmflora • Pandorea en Ralstoniaspp. • Streptococcus en Staphylococcusspp • anaëroben (o.a. Actinomycesspp, Prevotellaspp)

  17. Synergie oropharynx bacteriën – P. aeruginosa • In vitro en in-vivo co-infectiemodel P. aeruginosa & viridans • streptococcen: • up- en downregulatie van specifieke promotors van • virulentiegenen geïnduceerd door oropharynx flora • verhoogde expressie virulentiefactoren → inflammatie → exacerbatie • verhoogde longschade bij co-infectie t.o.v. unieke infectie • - c

  18. Microbioom - interacties • Model van polymicrobiële infecties met een hoofdrol voor P. aeruginosa • Interactie & synergisme • VIRUS • BACTERIE

  19. Casus 2 • Dhr. P, 27 jaar • CF F508/E60X, pancreasinsufficiënt, BMI 21/20. • Chronische P. aeruginosa infectie met normale gevoeligheid • Gemiddeld een exacerbatie per jaar. Gemiddelde FEV1 1.88 (47%). VC 3.88 (74%) • Geen ABPA, geen DM (ten tijde van prednison wel hyperglykemie).

  20. Vervolg casus 2 • Aanvullend onderzoek: • Lab: leuco 15, CRP 200. • Longfunctie: FEV1 1.44 (33%), VC 3.65 (65%). • X-thorax: bekende afwijkingen, nieuwe consolidatie linkeronderkwab. • Kweek: P. aeruginosa goed gevoelig voor Tazocin/Tobra • Wat doet u?

  21. X-thorax

  22. Vervolg casus 2 • Opname i.v.m. hoge koorts algehele malaise en verergering van • pulmonale symptomen. • Rx/ Tazocin continu iv, Tobramycine 1 dd iv. Paracetamol 3dd1 gram. • Inhalatiemedicatie: continueren (?)

  23. Vervolg casus 2 • Beloop: • Algehele malaise, persisterend koorts ( 2 weken ) • Pulmonaal geen verbetering in LF. • Wat doet u?

  24. Vervolg casus 2 • Kweken: P. aeruginosa goed gevoelig, S. maltophilia goed gevoelig. • ZN – • Rx/ switch van Tazocin naar Meronem iv. • Beloop: • Geen verbetering na een week. Prednison gestart. • Na 1 week geen verbetering. • DD drug-fever. Antibiotica 48 uur gestopt. Klinisch verdere achteruitgang. • Wat nu?

  25. Vervolg casus 2

  26. Vervolg casus 2 • Hervatten van AB. • Rx/ Meronem, Colistine, Avelox, Azithromycine 1dd500mg. • Beloop: • Klinisch verdere achteruitgang. • CRP blijft hoog en stijgt, leucocytose • Gaswisseling: hypoxemie, nog geen hypercapnie • Vanaf week 6 nu nog snellere achteruitgang • Wat zou u doen?

  27. Vervolg casus 2 • Op dit moment longfalen met pCO2 13, pH 7.16. • BiPaP gestart • Echter dusdanige uitputtingslag dat besloten wordt tot palliatieve sedatie. • Conclusie: • vermoedelijk overwhelming Pseudomonas infection! • andere reden? Waarom nu?

  28. Pulmonale exacerbaties CF • Definitie: niet vastgesteld! • ‘Duidelijk aangegeven verslechtering in de algehele conditie van de • patient gepaard gaande met systemische verschijnselen zoals • gewichtsverlies, gebrek aan eetlust en verergering van pulmonale • symptomen als hoesten, sputumproductie en kortademigheid.’

  29. Exacerbaties en impact • Meest voorkomende reden voor opname. • Verslechtering van longfunctie. • Afgenomen kwaliteit van leven. • Negatieve beinvloeding van de overleving. • De hoogste kostenpost binnen de behandeling van CF. • +/- 50% van alle patiënten.

  30. Oorzaken pulmonale exacerbaties • Bacterieel? P. aeruginosa biofilm/genotype verandert niet. • Viraal? • Verandering van microbieel flora? Synergie? • Anderzins?

  31. Behandeling exacerbaties • Door gebrek aan eenduidige definitie ook geen duidelijke richtlijn.

  32. Aanbevelingen behandeling • Medicatie: IV-antibiotica, combinatietherapie, meestal gericht tegen P. aeruginosa op geleide van laatste kweek. Combinatie- of monotherapie? Synergie en effectiviteit/resistentie/in vitro=in vivo/bijwerkingen/kosten • Plaats: ziekenhuis! Nog te weinig bewijs voor thuisbehandeling wat betreft veiligheid/voordelen. • Onderhoudsbehandeling: continueren(?), ook airway clearance.

  33. Aanbevelingen behandeling • Samenvatting • Slechts aanbevelingen! • Te weinig bewijs voor eenduidige aanpak. • Beginnen met duidelijke uniforme definitie. • Meer studies nodig!

  34. Casus 3 • Mevr, 21 jaar • CF homozygoot dF508, pancreasinsufficient, ABPA. • Co-trimoxazol allergie • Kweken: aanvankelijk H. influenzae, in 2005, 2008 en 2009 P. aeruginosa, daarna S. maltophilia. • Sinds 2009 recidiverende exacerbaties. Matig stabiel ondanks herhaaldelijke AB/inhalatietherapie. • Geleidelijke daling FEV1 (1.23) • Geen exacerbatie van ABPA

  35. Vervolg casus 3 • Kweek: Pandoraea pulmonicola • Ceftazidim R • Imipenem R • Tazocin R • Colistine R • Tobramycine R • Co-trimoxazol S • Wat nu? Is dit een verklaring voor instabiliteit? Pandorea jasminoides

  36. Vervolg casus 3 • Rx/ Co-trimoxazol onderhoudstherapie • (klinisch 2 dagen met zantac, telfast en dexamethason) • Goed verdragen. • Hierna periode van stabiliteit met verbetering van longfunctie ( FEV1 • 1.50)

  37. Pandoraea pulmonicola • Behoort tot Pandoraea species, gelijkenis met Burkholderia spp.. • Gram- aërobe staaf. • Voornamelijk beschreven als isolaat bij CF (prevalentie niet bekend) • Vermoedelijk een pathogeen

  38. Anaërobe bacteriën bij CF • In CF long ongelijke verdeling van O2-spanning • P. aeruginosa: alginaatproductie, biofilm, anaëroob metabolisme • Anoxische gebieden obligaat anaërobe bacteriën

  39. Anaërobe bacteriën bij CF • Anaëroob • zonderluchtplaatsvindend of kunnenleven ( lucht=zuurstof) • In CF-luchtwegenpolymicrobiëlesituatie: • Obligaatanaëroben (Clostridiumspp, Prevotellaspp) • Facultatiefanaëroben (Enterobacteriaceae, Streptococcusspp) • Striktaëroben (Pseudomonasspp) • Anaërobebacteriënlastigtekweken

  40. Anaërobe bacteriën bij CF • Aanwezigzoweltijdensexacerbatiesals in stabielefase • Prevotella • Veillonella • Actinomyces • Antibiotischebehandelinggeen effect op • Type anaërobebacteriën • Load anaërobebacteriën • Tunney, 2008/2011

  41. Anaërobe bacteriën bij CF • Wat is de bijdrage aan CF-infectie en exacerbaties? • Pathogenen? • Commensalen? • Synergens? • Klinische implicaties • Diagnostiek (kweken/moleculair) • Therapie

  42. Casus 4 • Mevr. D, 21 jaar • CF met pancreasinsufficiëntie en CFRD. • Chronisch P. aeruginosa infectie, goed gevoelig voor Tobi/Azli/Colistine. • Recidiverende exacerbaties. • Klachten: algehele malaise, persisterend hoesten met heel veel sputum. • Herhaalde IV-behandelingen matig effect. • Wat doet u?

  43. Vervolg casus 4 • Kweken: bij herhaling P. aeruginosa en Aspergillus, ZN- • DM-regulatie: heel adequaat. • ABPA-. • Therapie-trouw

  44. Vervolg casus 4 • Werkdiagnose: Aspergillus-bronchitis. • Rx/ Posaconozal na gevoeligheidsbepaling te Nijmegen. • Beloop? • Beleid anderszins?

  45. Aspergillus-’infectie’ bij CF • Frequent gekweekt in sputa • Kolonisatie? • Frequent aangetroffenbijvergevorderdeziekte, echterniet • evidenteveroorzaker van longfunctieverlies. • Of pathogeen? • Aspergillus-bronchitis, baatbijantifungaletherapie. • Invasieveaspergillosisbeschrevenbij CF. • Aspergillus + pthogereexacerbatiefrequentie.

  46. Casus 5 • 1-jarige jongen • dF508 homozygoot • eerste levensjaar relatief weinig luchtwegklachten. • Kweken S. aureus • Cotrimoxazol onderhoudsbehandeling voor de winter. • December: heeft snotneus, hoest iets, maar is verder fit. Moeder maakt • zich zorgen, ‘slaat het niet op de longen’? • Wat doet u? • Diagnostiek • Therapie

  47. Vervolg casus 5 • Kweek: S. aureus. • Hij hoest nu meer. De eetlust is matig, hij is minder fit. • Wat doet u nu? • Diagnostiek, hoe frequent? • Therapie? Gericht op welke verwekker?

  48. Virussen, Pseudomonas aeruginosa en CF • Ongeveer 85 % van eerste Pseudomonas aeruginosa infecties • voorafgegaan door een virale LWI. • Vooral in RSV-seizoen verhoogde kans op eerste Pseudomonas • aeruginosa infectie • Ook bij gezonde kinderen wordt P. aeruginosa gevonden Cochrane Palivizumab: 1 studie: geen verschil in acquisitie P. aeruginosa Van Ewijk, Wat, Johansen, Collinson

  49. Synergie virus – P. aeruginosa • Virusinfecties in Pseudomonas aeruginosa gekoloniseerde patiënten: • tijdelijke stijging anti-pseudomonas antistoffen • verhoogde hoeveelheid exoproteïnen in sputum opleving virulentie P. aeruginosa→ toename inflammatie → klinische achteruitgang

  50. Afsluitende conclusies • CF-long polymicrobiële omgeving waarvan we nog weinig kennis • hebben. • Interacties tussen pathogenen, maar ook tussen de gastheer en binnen het • gehele microbioom waarschijnlijk een belangrijke rol bij klinische • longziekte. • Huidige manier van kweken geeft slecht zeer beperkt informatie over wat • zich in de longen afspeelt. • Behandeling niet evidence based, vnl. experience based en op • kweekuitslagen.

More Related