1 / 22

GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL

GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL. ARSACS SPASTILISE ATAXIA UURIMINE PÕHJA QUEBEC POPULATSIOONIS. POAG (Primary open-angle glaucoma). - progressiivne nägemisnärvi degen e ratsioon 1) suletud nurga glaukooma 2) avatud nurga glaukooma (open-angle e. POAG )

kirsten-horn
Download Presentation

GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL ARSACS SPASTILISE ATAXIA UURIMINE PÕHJA QUEBEC POPULATSIOONIS

  2. POAG (Primary open-angle glaucoma) • -progressiivne nägemisnärvi degeneratsioon • 1) suletud nurga glaukooma • 2) avatud nurga glaukooma(open-angle e. POAG) • 60-70% kõikidest glaukooma juhtumitest • TIGR ( trabecular meshwork-inducible glucocorticoid response)e. myocilin (MYOC) • TIGR/MYOC mutatsioon on dominantne autosoomne tunnus. • Esineb rohkem kui 40 mutatsiooni TIGR/MYOC kolmandas eksonis

  3. Geneetiliste uuringute eesmärgiks • 1) leida, millise geeni mutatsioon põhjustab POAG. • 2) jälgida selle mutatsiooni levikut ja jaotust populatsioonis, mis aitab paremini aru saada nende seost glaukooma kliiniliste aspektidega.

  4. Isoleeritud populatsioonide uuringu eelis • -lihtne mutatsiooni kandjate koguarvu kindlaks tegimine • -lihtsam defineerida ja analüüsida selle mutatsiooni tagajärjel tekkinud haiguse fenotüüpi • -lihtsam identifitseerida haiguse vastu suurema eelsoodumusega perekondi ja nende mutant geenide panust komplekshaiguste tekkimisele.

  5. Quebec populatsioon • 1608-1760. aaimmigreerusid Prantsusmaalt • koosnes 8500st prantsuse immigrantidest • praegult Quebec provintsi elavad6.mln elanikud • Viimase 300 aasta jooksulnende populatsioon on järjest kasvanud • leiti TIGR/MYOC geeni mutatsioone

  6. Glaukoomat põhjustavate mutatsioonide analüüs • 20 erinevat kodeerimisjärjestuste kombinatsioonianalüüs • 13-s on aminohappete kodeerimisjärjestuste muutused • 9 on seotud gloucoomat põhjustavate mutatsioonidega • Gly367Arg (24-26), Gln368Stop (15,27-32), Lys423Glu(33) ja Pro481Leu (14) • kirjeldati kindlat alleel/haplotüüpe mustrit

  7. Alleel/haplotüüpe muster • alleel/haplotüüpe muster ümbritseb haigusele vastuvõtlikkust põhjustava alleeli • tähtis asustaja efekti tuvastamisel ning geenide ja haiguse omavahelise assotsiatsiooni testimisel.

  8. Asustaja populatsiooni uuring • 12 polümorfset markerit • TIGR/MYOC geeni 1q24-q25 • Arg126Trp, Thr293Lys, Gly367Arg, Gln368Stop, Lys423Glu ja Ala445Val

  9. Geneetiline analüüsdeletsioonide tuvastamiseks • eesmärk selgeks teha: • 1) millised geneetilistest variatsioonidest on tõelised haigust tekitavad mutatsioonid?2)millised on mittepatogeensed polümorfismid? • Arg126Trp ja Ala427Thr

  10. TIGR/MYOC mutatsioonide sagedus • 22,2% peredel, kellel esines autosoomne dominantne POAG haigus • 4% glaukooma mitte põdevatel indiviididel • 33,3% patsientidel esines Gln368Stop asendus, mis on kõige sagedamiseks mutatsiooni variandiks uuritud indiviidide hulgast

  11. - eelnevalt kirjeldatud mutatsioonid ja uued, haigusega seotud mutatsioonid esinesid uuritud populatsioonis • -TIGR/MYOC esmasmutatsioonidel on üks ja sama “core” muster. • -Enamus esinevatest prantsuse-kanada populatsioonis TIGR/MYOC mutatsioonidega seotud glaukooma juhtumitest olid päritud väikese asustaja grupilt.

  12. Leiti tõenäosust (P) selle haiguse haplotüüpi säilitamist spetsiifilisel geneetilisel distantsil  (rekombinatsiooni fraktsioon), kindla põlvkonna arvuga g. • P = (1 - )g

  13. Tõenäosus leida kas või ühte haplotüüpi, mis pärineks ühelt kindlalt eellaselt, g põlvkonnade möödudes on • > või = P • P< [ 1-(1 - )gn ] • kus n on haplotüüpide arv. • Gly367Arg, Gln368Stop, Thr293Lys ja Arg126Trp. • näitasid haplotüüpi ülekande sagedust > kui 1cM

  14. Arvestades, et enamik prantsuse-kanada populatsiooni elanikud pärinesid ühest eellasest, mis oli umbes 10 põlvkonna tagasi ja nende mutatsioonide haplotüüpide arv on vastavalt: • nArg126Trp=3, nThr293Lys=4, nGly367Arg=3 ja nGln368Stop=7 • kui <1cM, saime: • PThr293Lys=0,33, PGly367Arg <0,26, PArg126Trp<0,26, PGln368Stop<0,51

  15. Järeldus • sellise väikese haplotüübi kandjad, võisid oma mutatsiooni pärida mitmest erinevast eellasest, võrreldes nende indiviididega, kellel esinevad pikemad haplotüüpid. • -> Arg126Trp, Thr293Lys, Gly367Arg ja Gln368Stop mutatsioonide Quebec populatsiooni sisse toomisel osalesid mitu kandjaid.

  16. Asustaja effekti ülemaailmse levikuhüpoteesitoetus • Gln368Stop kandjate seasleiti TIGR/MYOC markerite haplotüüpe ja vana mutatsiooni haplotüüpi musteridnii USA-s, Kanadas ja ka Austraalias. • Myocilin-mutatsioonidega perekondade genotüüpide võrdlemine kontroll indiviidide genotüüpidega võimaldab haiguslookuste piirkonnade kattumist lühendada. • See võimaldab kiirendada oletatava haigustekitava geeni otsingut.

  17. Spastiline ataxia (ARSACS või SACS) • on neurodegneratiivne autosomaalne retsessiivne haigus • esineb sageli Quebec populatsioonis • alleeli sagedus on 1:22. • geen asub 13.-nda kromosoomi pikas õlas (13q11).

  18. ARSACS • -sensornärvi signaaliülekande häired • - motoorse närvi madalam aktiivsus • -hüpermüeliini moodustamine närvikius • SACSgeeni valk-sacsiin osaleb chaperon – vahendatud valkude pakkimisel • ekspresseeritaksekesknärvisüsteemi rakkudes • ARSACSlookus asub D13S232 lookusest 0.42 cM distaalselt.

  19. CSLSJ populatsioon • kõrge ARSACS-i sagedusega, pärineb Quebec populatsioonist • populatsiooni peamiseks väärtuseks on • 1) suht väike haplotüübi segmentide suurus 2) iseloomustatakse eellases toimunud meiooside arvuga • 3) haplotüüpide suurus on umbes 0,5 –1 cM.

  20. ARSACS patsientide ja kontrollide DNA võrdlus • 1 nukleotiidi deletsiooni 6,594 positsioonis • lugemisraami nihe ja stopkoodoni kadumine • g.5254C -> T • stopkoodoni asendamine arginiiniga • g.3945C->T, g.6603T->C, g.7731C->T, g.10054C->T • alaniini ->valiiniga.

  21. SACSIIN • SACS geeni produkt • 437 kDa valk • Homolooge ei ole • C-term.- DnaJ motiiv • N-term.- Hsp90 sarnane domään • koosneb 3-st suurest segmendist ,7 tuuma lokalisatsiooni signaali • osaleb chaperon-vahendatud valkude pakkimisel • sacsiin valgu struktuurne muutus -> teiste valkude ebakorrektne pakkimine -> neurodegeneratiivse haiguse tekkimine.

More Related