Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Dr. Luis Puente Maestu

1. Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCDr. Luis Puente Maestu PARTE 2 CORTICOIDES INHALADOS EN LA EPOC Dr. Borja G. Cosío Dra. Raquel Extremera Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca

2. Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

3. Definición de EPOC • Enfermedad prevenible y tratable • Enfermedad crónica, lentamente progresiva • Obstrucción al flujo aéreo (FEV1 / FVC < 70) • No cambia de forma significativa durante varios meses • GOLD: asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a gases • o partículas nocivas • Efectos extrapulmonares que pueden contribuir a la gravedad en algunos pacientes

4. Efectos de los ICS sobre la inflamación Células inflamatorias Células estructurales Células epiteliales Eosinófilos ↓número (apoptosis) ↓citocinas ↓mediadores Linfocitos T Células endoteliales ↓citocinas ↓exudaciónde plasma Efecto de losglucocorticoides Mastocitos ↓número Glándula mucosa Macrófagos ↓secreción de moco ↓citocinas Células dendríticas Músculo liso ↓citocinas ↓número ↑ receptores β2

5. Tratamiento de la EPOC Abandono del tabaco, actividad física, vacunaciones Broncodilatadores solos o en combinación Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación Teofilina Oxígeno domiciliario Cirugía leve moderada grave muy grave Síntomas FEV1 Guía clínica de diagnóstico y tratamiento de la EPOC 2008

6. Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

7. Glucocorticoides en la EPOC • Tratamiento fundamental del asma • EPOC: • La inflamación no se suprime con corticoides, incluso a dosis altas • 10% respondedores: asma concomitante • Tratamiento a largo plazo con GC inhalados no reduce la progresión de la enfermedad (ISOLDE, EUROSCOP, Lung Health Study) • Desfavorable relación beneficio-riesgo

8. Efecto del tratamiento con GC orales en el perfil inflamatorio celular del esputo inducido en EPOC Pacientes EPOC (n = 8) 64  5,1 año; FEV1 = 48% FEV1=1,20 l FEV1=1,27 l FEV1=1,30 l Recuento celular (% total)

9. Efecto de dosis altas de GC inhalados en los marcadores inflamatorios del esputo inducido en EPOC Pacientes EPOC (n = 13); 62 ± 2 años; FEV1= 49,5% a b % Neutrófilos IL - 8 ng/ml Culpitt S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160 (5): 1635-1639.

10. Modulación farmacológica de la inflamación HAT complejo HDAC - PCAF CBP p65 GR p50 - Nucleosomas Glucocorticoides e inflamación

11. El estrés oxidativo induce resistencia a los esteroides Estrés nitrosativo Estrés oxidativo Peroxinitrito membrana celular - Teofilina ↑ PI3K - δ P Akt Degradaciónpor proteasomas Degradaciónpor proteasomas NOTyr Ub P Ub ↓ HDAC 2 ↓ HDAC 2 Resistencia a los glucocorticoides Barnes PJ. PATS. 2009.

12. EPOC - asma grave Asma fumadores ASMA normal Estímulo Glucocorticoides Humo del tabaco Estrés oxidativo Peroxinitritos GR NF-kB NF-kB Acetilaciónde histonas(HAT) ↑HDAC2 ↓HDAC2 HAT ↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9 - ↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9 ↓HAT

13. Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

14. Estudios con corticoides inhalados a largo plazo

15. Los GC inhalados reducen la tasa media anual de exacerbaciones Exacerbaciones - paciente - año * * P = 0,026 Burge, et al. 2000.

16. Discusiones de final de milenio (1999)... Editoriales Pro/Contra Inhaled Corticosteroids Are Beneficial in ChronicObstructive Pulmonary Disease PETER M. A. CALVERLEY Department of MedicineUniversity of Liverpool Liverpool, United Kingdom Inhaled Corticosteroids Are Not Beneficial in ChronicObstructive Pulmonary Disease PETER J. BARNES National Heart and Lung InstituteImperial College London, United Kingdom Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):342-4.

17. Estudios con combinaciones: 2003

18. Estudios con combinaciones: 2009

19. Efectos sobre mortalidad: TORCH 18 P = 0,052 Reducción del riesgo: 17,5% Reducción absoluta: 2,6% 16 14 12 Probabilidad de muerte (%) 10 8 6 Placebo 15,2% 4 SFC 12,6% 2 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 0 Tiempo hasta la muerte (semanas) Calverley PMA, et al. NEJM. 2007.

20. TORCH: progresión de la enfermedad Placebo SAL 1.350 FP SCP 1.300 • Mayor caída en: • Fumadores • Bajo BMI • Exacerbadores frecuentes -39 ml/año 1.250 FEV1 (ml) -42 ml/año 1.200 -42 ml/año 1.150 -55 ml/año 1.100 0 24 48 72 96 120 156 0 Tiempo (semanas) Celli et al. Am J Resp Crit Care. 2008.

21. Efecto sobre las exacerbaciones: TORCH Exacerbaciones - paciente - año *** P < 0,001 *** Calverley PMA, et al. NEJM 2007.

22. * † †† Efectos sobre la calidad de vida: TORCH Cambios medios ajustados de puntuación total SGRQ (unidades) 3 2 Placebo 1 Salm 0 FP –1 Seretide –2 –3 –4 –5 0 24 48 72 96 120 156 Tiempo (semanas) Calverley PMA et al. NEJM. 2007.

23. Efectos adversos: neumonías

24. Riesgo de hospitalización por neumonía y corticoides inhalados: estudio retrospectivo • El uso de corticoides inhalados (CI) se asocia con mayor riesgo de hospitalización por neumonía en pacientes ancianos con EPOC • La tasa de hospitalización por neumonía fue mayor en los pacientes que estaban recibiendo dosis mas altas de CI • La mortalidad por cualquier causa fue similar en los pacientes hospitalizados por neumonía, con independencia de si recibían tratamiento con CI Ernst P, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(2): 162-6.

25. Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

26. Fenotipo severo PH Fenotipo sistémico Fenotipo exacerbador Fenotipo hiperinflación Fenotipo HRB Exacerbaciones Cambios estructurales Disfunción mucociliar Cardio- vascular Inflamación de las vías respiratorias Hiperinflación Componente sistémico Fenotipos de la EPOC Limitación del flujo aéreo

27. Relación hiperinsuflación y mortalidad 1,0 0,8 IC/TCL < 25% 0,6 Causas de supervivencia acumulada 0,4 IC/TCL < 25% P < 0,001 0,2 0,0 10 20 30 40 50 60 0 Tiempo (meses) Casanova C et al. AJRCCM. 2005; 171 (6):591-7.

28. El incremento de la frecuencia de las exacerbaciones aumenta el riesgo de mortalidad en EPOC 0 exacerbaciones 1,0 1-2 exacerbaciones ≥ 3 exacerbaciones 0,8 P < 0,0002 0,6 P < 0,0001 Probabilidades de sobrevivir P = 0,069 0,4 0,2 0 10 20 30 40 50 60 0 Tiempo (meses) Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-31.

29. EPOC hiperreactiva: similitudes con asma • La frecuencia de HRB en EPOC es de 63% en varones y de 87% en mujeres (Lung Health Study) • HRB es un fuerte predictor de la progresión de la obstrucción de las vías respiratorias en fumadores habituales con EPOC incipiente • Los eosinófilos pueden tener una función en este grupo de pacientes • ¿HRB como predictor de respuesta al tratamiento con corticoesteroides inhalados? • HRB a la histamina se asocia con mortalidad en EPOC (Hospers JJ, et al. Lancet. 2000;356:1313-7)

30. Pacientes EPOC con reversibilidad parcial, muestran eosinófilos en el esputo Recuento de células en esputo (%) EPOCno rev. EPOCrev. EPOCno rev. EPOCrev. EPOCno rev. EPOCrev. Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162(5).

31. Inclusión de pacientes con HRB mejora el efecto sobre las exacerbaciones: CLIMB Budesonida/formoterol + tiotropio Placebo + tiotropio Exacerbaciones/paciente ↓ 62% 0 15 30 45 60 75 90 Días desde la distribución aleatoria Riesgos proporcionales (Cox): RR 0,38 (CI 95% 0,25, 0,57, P < 0,001). Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.

32. Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

33. Conclusiones • Los CSI (con LABA) disminuyen las exacerbaciones en las EPOC más graves • El mecanismo no es bien conocido, y podría ser debido al efecto del broncodilatador, ya que la inflamación en EPOC es poco sensible a CSI • Es prioritario buscar el fenotipo de EPOC respondedor, ya que puede tener efectos secundarios significativos • Pueden ser de utilidad nuevas terapias que restauren la sensibilidad a CS