Evaluación de un sistema de solventes modelo para determinar la acumulación de un contenedor de extraíbles en la formula

1. Evaluación de un sistema de solventes modelo para determinar la acumulación de un contenedor de extraíbles en la formulación de fármacos “Evaluation of model solvent systems for assesing the accumulation of container extractables in drug formulations” Dennis R. Jenke International journal of pharmaceutics

2. Abstract:En éste artículo se desarrolla un modelo que relaciona la polaridad de una solución con su habilidad para interactuar con un material de plástico.

3. Introducción -Los sistemas de contenedores y los dispositivos médicos son diseñados frecuentemente para preservar una gran cantidad de productos en la industria. • Demostrar seguridad y efectividad. - Un aspecto importante de estos sistemas es la interacción con la superficie de contacto.

4. Contacto por largo tiempo: Soluciones premezcladas, previamente esterilizadas. Contacto por corto tiempo: Transportación de soluciones en tubos de plástico.

5. Compatibilidad química: Interacción entre una solución y su contenedor. 1.- La migración de un componente químico fuera del dispositivo y con su disolvente. 2.- La absorción de los componentes contenidos en la solución por el dispositivo.

6. Claridad, pH, color y la formación de partículas. • La eficacia de un producto se puede ver afectada por la pérdida de componentes importantes para la formulación. • Potencia de un producto (Si se absorbe el activo). • Estabilidad

7. Para lograr la compatibilidad química: -Realizar estudios de estabilidad. -Limitantes de costo y tiempo. -Difícil demostrar que son inertes los dispositivos a lo largo de los estudios de estabilidad. A lo largo de los últimos 15 años, los farmacéuticos han desarrollado las bases teóricas para entender y modelar la naturaleza de las interacciones contenedores/soluciones aplicable para productos de base agua.

8. Basados en la correlación lineal entre las constantes de interacción polímero/solución con los coeficientes de partición del agua/solvente. OBJETIVO: -Dar a conocer los estudios previos en este rubro. -Examinar la utilidad del modelo (ocatnol/agua) a la evaluación de otros sistemas de solventes. Estudios del equilibrio-distribución de los compuestos modelo con varios sistemas de contención.

9. Materiales y metodología Material de análisis: Sistema de plástico que consistió en: cloruro no- polivinilico (PVC), contenedor de poliolefina plastificado en partes y completamente y tubos membranosos plastificados con PVC. 250 mL de producto.

10. Equilibrio de las soluciones del análisis. • Condiciones ambientales. • Condiciones de equilibrio: Bajas temperaturas de contacto (40 +/- 2°C), cortos tiempos de contacto: (140 +/- 2 h), sin agitación.

11. Sistema: un contenedor particulado + 75 mL de la solución donante. Muestras control: La solución donante . Almacenamiento: Sólo durante el experimento, así los efectos de la estabilidad del compuesto marcador se puedan diferenciar del comportamiento de absorción.

12. Marcadores: Sustitutos de ftalatos: (dimetil-, dietil- y propil ftalato) y ácido benzóico. 4-10 ppm concentración inicial. - Se cuantificó la cantidad de di-2-etilhexil-ftalato (DEHP) producida por los componentes del sistema de contención que se encontró en la solución donante después del equilibrio contendedor/solución)

13. Sistema de solventes: -agua pH=3.0 y 7.0 -buffer/solventes orgánicos (acetonitrilo, etanol) -Agentes tensoactivos (aniónicos y neutros). -Mezclas etanol-agua, 10/90, pH= 3.0, 10/90 pH= 7.0 , 50/50 pH= 3.0. -Mezclas de acetonitrilo/agua -Lecitina (1.0% (w/v)), pH=5.29 • Tween (5%) 80. pH=4.07 • -Dodecilsulfato de sodio (0.2% (w/v)) pH=3.59.

14. Análisis de las soluciones equilibradas • -HPLC • Mediante una fase convencional reversa y fase estacionaria. • La detección de los analitos por UV (230 nm).

15. Cálculos Se correlacionó la respuesta del sistema con la concentración del DEHP en el estándar por medio de regresión lineal. Respuesta del estándar contra concentración del estándar. • Los niveles de DEHP en la solución donante mediante una curva de calibración.

17. -Muestra cómo se estableció el equilibrio . -El % remanente para cada uno de los compuestos y su solución donadora es aproximadamente el mismo. Se notan pequeñas diferencias debidas a la variación analítica. -Se alacanzó el equilibrio entre el plástico y las soluciones en dos fases. -Las cantidades de DMP enlos solventes binarios muestran una disminución en ambos días. -La cantidad de DMP, diminuyó a los 6 días y estas cantidades se acercan al estado de equilibrio. -Se observa el impacto de la lipofilidad en la distribución del soluto entre el material/solución. -El % remanente AUMENTA conforme AUMENTA la lipofilidad, esto se refleja en que se forman enlaces entre el contenedor y solutos altamente lipofílicos.

20. El pH de la solución afecta la estructura química de los solutos ácidos ó básicos. -El pH afecta directamente en soluciones acuosas a si las moléculas estarán cargadas o nó. -Una molécula cargada se encontrará en el solvente acuoso, mientras que la forma neutra tendrá cierta afinidad sobre la fase del material. -Uno esperaría que el pH del AB afecte el % remanente, que éste sea menor a menos pH ( a menor pH el AB neutro está unido al contenedor). -No se experaba diferencia para los ftalatos. -Como el solvente al ser binario sería más lipofílico. (mayor fase orgánica) el % remanente aumentaría , así el soluto se encontraría más dentro de la fase binaria del solvente que unido al material.

22. -Muestra la partición del soluto como una función de la proporción de la fase orgánica en la mezcla: etanol/ agua y acetonitrilo/agua. -A la proporción 10/90 el etanol/ agua y acetonitrilo/agua tienen las mismas polaridades

24. -Muestra el impacto del pH de la solución en la distribución del soluto entre el plástico y las fases de la solución. -A excepción del DMP, los niveles de los solutos estudiados no están afectados por el impacto del pH en el material, por lo que el impacto de las propiedades fisicoquímicas del disolvente es pequeño.

26. En el equilibrio entre el contenedor/solución existen varios agentes solubilizadores que se muestran en la tabla 6. • El % remanente para el AB y DMP en la matriz de Quimoforo. Es mayor del 100% • -Se observa que existen agentes solubilizadores que afectan el equilibrio contenedor/solución. • Los aditivos tienen otro efecto. • Para la Lecitina y el Tween el % remanente cambia con respecto a la constante de partición del soluto. • Sin embargo tanto el % remanente como el cambio en el mismo en función del tipo de soluto son diferentes tanto para la lecitina como para el Tween. • El DEHP se acumuló a altos niveles , sin embargo no supera el contenido total en el PVC.

28. -La distribución al equilibrio de una entidad química entre dos fases (material y solución):

29. La Eb está relacionada con a polaridad :

32. Conclusiones -La efectividad del modelo se refleja en la concordancia de ambas Eb´s . Las formas farmacéuticas examinadas representan soluciones cuyas características de interacción están influenciadas por las propiedades de la solución como son pH y concentración de aditivos. Las caracterísitcas fisico-quimicas de los aditivos y de las soluciones proveen un acercamiento a los objetivos de este estudio. -Pocas soluciones fueron examinadas a detlle para permitir una discusón cuantitativa del fenómeno.