1 / 29

Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN

Aminoglykosidresistens RAF-M workshop 4. mai 2009. Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN. Agenda. Epidemiologi Om aminoglykosider Resistensmekanismer Substratprofiler Konsekvenser for utførelse og tolkning av resistensbestemmelse. Nat Rev Micro 2006;5:175-. Aminoglykosider. Streptomyces spp.

landen
Download Presentation

Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Aminoglykosidresistens RAF-M workshop 4. mai 2009 Arnfinn Sundsfjord UiT/UNN

  2. Agenda • Epidemiologi • Om aminoglykosider • Resistensmekanismer • Substratprofiler • Konsekvenser for utførelse og tolkning av resistensbestemmelse

  3. Nat Rev Micro 2006;5:175-

  4. Aminoglykosider Streptomyces spp. Streptomycin Neomycin Tobramycin Paromomycin Kanamycin Amikacin Arbekacin Spectinomycin Micromonospora spp. Gentamicin Netilmicin Clin Microbiol Rev 2003;16:430-50 Positivt ladede karbohydrat-inneholdende molekyler (amino-sukker molekyler koblet til en sentral aminocyclitol ring)

  5. Virkningsmekanisme • Yttermembran • Erstatter Mg2+ og Ca2+ som jo kryssbinder lipopolysaccharid-molekylene i yttermembran • Økt permeabilitet • Proteinsyntesen • Binder til 16S rRNA på 30S subenhet; A-setet • Feil translasjon av mRNA • Feil i proteinsyntesen

  6. Farmakokinetikk/-dynamikk (PK-PD) • Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap • Postantibiotisk effekt • Lavt distribusjonsvolum (ECV) • Lav proteinbinding • Eliminasjon via nyrene

  7. Antibakterielt spektrum • Bredspektret • Gram negative: baktericid • Gram positive: bakteriostatisk/baktericid i kombinasjon med celleveggsantibiotikum • Empiriske sepsisregimer • Bakteriologiske ”hull” • Anaerober, intracellulære bakterier • Species med iboende resistens (expert rules)

  8. Resistensmekanismer • Nedsatt opptak (porintap) • Effluks (membranpumper) • Mutasjoner i rRNA og gener som koder for ribosomale proteiner • I 16S rRNA (streptomycin, spectinomycin) • I ribosomale proteiner (streptomycin) • Metylering av 16 rRNA (A-setet) • Aminoglykosidmodifiserende enzymer (AME) • Fosfotransferaser (APH) • Adenyltransferaser (ANT) • Acetyltransferaser (AAC)

  9. SITES OF MODIFICATION BY AMEs Clin Microbiol Rev 2003;16:430-50

  10. APH SUBSTRATE PROFILES Clin Microbiol Rev 2003;16:430-50

  11. AME - NOMENKLATUR Typer enzymatisk modifikasjon: • AAC – acetyltransferase • ANT – adenylyltransferase (nucleotidyltransferase) • APH – phosphotransferase Molekylær lokalisasjon av modifikasjon: (1), (3), (6), (9), (2’), (4’), (6’), (2’’), (3’’), etc. Unike resistensprofiler: I, II, III, IV, V, etc. Unike proteinbetegnelser: a, b, c, etc. Derfor: AAC(6’)-Ia and AAC(6’)-Ib; unike proteiner med identiske resistensprofiler aac(6’)-Ia and aac(6’)-Ib; korresponderende gener

  12. 16S rRNA methylaser • Karakteristika: • Fra aminoglycosid-produserende actinomyceter • 6 genotyper foreløpig: • armA, rmtA, rmtB, rmtC, rmtD og npmA • Medierer høygradig, bredspektret AG-resistens • Konjugative plasmider Lancet 2003;362:1888- og AAC 2008;52:1843-

  13. Screening for 16S rRNA methylaser CID 2007;45:88-94

  14. Gentamicin - R MIC = 24 Tobramycin - I MIC = 3 Amikacin - S MIC = 2

  15. Gentamicin - S MIC = 1 Tobramycin - R MIC = 16 Amikacin - S MIC = 8

  16. AG – følsomhetsprofiler (n=12)

  17. JAC 2004;54:889- “Arbekacin, having no hydroxyl function at C-3’ and C-4’, is not modified by APH(3’) and ANT(4’) enzymes. It is also not inactivated by the bifunctional enzymes APH(2’’)-AAC(6’) and ANT(4’)-ANT(4’’), produced by S. aureus and S. epidermidis” (AAC 1999;43:727-).

  18. Invasive CoNS, n=180 (S. epidermidis n=130) Bifunksjonelt AME (n=125) Klingenberg et al. JAC 2004;54:889-

  19. Oppsummering - Resistensbestemmelse • AME – vanligst • En mengde ulike substratprofil • Bruk av gruppemarkør ?! • Problematisk • Ved alvorlige infeksjoner test for det AG som brukes! • Skal vi vurdere amikacin og arbekacin?

  20. Takk til: Kristin Hegstad Ørjan Samuelsen Bjørg Haldorsen

More Related