Dra. Marta S Diumenjo Mendoza-2002

1. Instituto de Inmunología F.C. Médicas, UNCuyo INTERVENCIONES TERAPEUTICAS EN INMUNOLOGIA Dra. Marta S Diumenjo Mendoza-2002

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3. Los tres grandes capítulos de la Inmunología: Alergia, • Autoinmunidad e Inmunodeficiencias cuentan con • recursos terapéuticos variados • Según las circunstancias se puede buscar una respuesta • inmunitaria protectora como ocurre cuando se administra • una vacuna • Por el contrario, en otros casos desearíamos abolir una • respuesta aberrante, como lo es la producción de anticuerpos • IgE contra un fármaco o un auto-anticuerpo patogénico

4. Cuando actuamos sobre el Sistema Inmunitario (SI) para modificar una respuesta podemos intervenir sobre la inducción orama aferente de larespuesta inmunitaria, sobre la etapa de proliferación y diferenciación de las células inmunocompetentes o sobre los efectores orama eferente.

5. Cuando actuamos sobre el Sistema Inmunitario para modificar una repuesta lo podemos hacer en más de un sentido: • Provocando estimulación, generando o potenciando una respuesta o Inmunoestimulación • También podemos actuar inhibiendo, disminuyendo la respuesta o suprimiendola, es la Inmunosupresión • Una tercera forma es la Inmunomodulación que incluye aspectos de ambas y trata de llevar al SI a su equilibrio

6. A veces administramos un elemento que falta, por ejemplo Inmunoglobulinas, es una Terapéutica Sustitutiva • Finalmente se habla de Inmunodesviación cuando se actúa para modificar la relación Th1/Th2 • La Inmunoreconstitución se realizacon MO, timo, hormonas tímicas

7. TEMARIO • Estimulación de la inmunidad • Supresión de la inmunidad • Inmunomodulación

8. A-Estimulación de la inmunidad • Para antígenos conocidos o específica • Para antígenos desconocidos o inespecífica

9. Estimulación de la inmunidad a-Para antígenos conocidos: - Inmunización Activa: Vacunas Recordemos que existe también una: - Inmunización Pasiva: por transferencia de efectores, por ejemplo Inmunoglobulinas hiper-inmunes

10. Estimulación de la inmunidad b-Para antígenos desconocidos: - Inmunoterapia Inespecífica: Adyuvantes, BCG, C. Parvun, Levamisol y otros. - Uso de Citocinas IL2

11. B- Supresión de la inmunidad (generalmente es inespecífica) -Medicación anti-inflamatoria(corticoides y AINES) y fármacos “antialérgicos” (antihistamínicos, cromoglicato, hidroxicina etc.) - Fármacos Inmunosupresores(corticoidesmetotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina y otros )usados en Autoinmunidad y manejo de Trasplantes. - Continúa

12. Supresión de la inmunidad (continuación) - Plasmaféresis - Irradiación de Tejido Linfoideos - Ac antilinfocitarios o Gamaglobulina antilinfocitaria (Trasplantes) - Anticuerpos monoclonales (anti-CD3, CD4 o anti-IL2R)-Trasplantes - Gamaglobulina EV en altas dosis y - otros

13. FIN de la presentación Presionepara volver al inicio ó Menú para reveer algún tema C- Inmunomodulación (actúan a varios niveles y en distinto sentido) - Citocinas (ej. IL10) - Gama globulina EV en altas dosis? - Tratamiento desensibilizante en alergia? - Inducción de Tolerancia en autoinmunidad - Talidomida ? - Levamisol ?

14. INMUNIZACIÓN PASIVA • Consiste en la transferencia de la inmunidad desde un individuo sensibilizado a otro virgen para ese antígeno o ante la necesidad de aumentar el número de efectores • Se logra mediante el aporte de efectores: anticuerpos, células T • La forma más utilizada es sin duda la transferencia de anticuerpos bajo la forma de preparados de Inmunoglobulinas

15. Existen diversos tipos de preparados de Inmunoglobulinas • Gamaglobulina humana poliespecífica para uso IM o EV, tratamiento de las hipogamaglobulinemias (primarias y secundarias), enfermedades autoinmunes y otras. • Gamaglobulina humana hiperinmune (Tétano, Hepatitis B etc.) usadas en Infectología. • Sueros y antitoxinas animales (anti-mordedura de víbora, antitoxina diftérica, antibotulismo y anti-picadura de araña) Todas estas deorigen equino • Ac. anti-D humano, para evitar sensibilización Rh.

16. SON UTILIZADOS EN INMUNOLOGÍA PARA • SUPRIMIR LA INFLAMACIÓN • PARA SUPRIMIR LA ALERGIA • MODIFICAR RESPUESTAS INMUNOLOGICAS • PROLONGAR SOBREVIDA DE TRASPLANTES • CONTROLAR LA LINFOPOYESIS EN CIERTOS TIPOS DE • LEUCEMIAS Y LINFOMAS Glucocorticoides

17. Glucocorticoides • Se utiliza tanto la hormona hidrocortisona como los sintéticos (prednisona, dexametasona etc.). • Se unen a receptores citoplasmáticos específicos. El complejo Receptor-corticoide ingresa al núcleo e inicia la transcripción de genes que determinan la síntesis de diversas proteínas (Teoría de la acción genómica). • El efecto tiene por lo tanto una latencia de 30 a 120 minutos. • Habría también efectos mediados por una vía no genómica (ver mas adelante M2 y M3). • Son esencialmente utilizados por sus efectos antiinflamatorios

18. EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (genómicos) M1 - Disminuye respuestas inflamatorias Lipocortina 1 InhibeFosfolipasa A2 Disminuye síntesis de mediadores de la inflamación Altera cascada del Ac. Araquidónico Pero también inhiben síntesis de algunas citocinas como TNF, IL2 e IL6 Inhibe NOSintetasa y COX2?

19. EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (no genómicos) M2 • Rápidos ( dentro de los 10 minutos) • Mediados por Receptores de membrana • No requiere transcripción de genes ni síntesis de proteínas (no bloqueado por actinomicina D ni cicloheximida) • Ocurre con bajas dosis de corticoides (aún fisiológicas) • Podrían incluir • efecto estabilizador sobre membranas • efecto antianafiláctico • feedback negativo en hipotálamo, efectos sobre la conducta, supresión de prolactina y otros. • cardiovascular • apoptosis

20. EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (no genómicos) M3 o fisicoquímicos • Se observa con el uso de altas dosis ( ej pulsos o bolos de prednisolona EV) • Inhibe pasaje de Ca++ y Na+ a través de la membrana celular y disminuye la concentración de Ca++ libre intracelular. • Disminuye el turnover de fosfolípidos en la membrana y la generación de radicales libres • Estabiliza las membranas • Poco efecto en la síntesis de proteínas • Disminuye la actividad celular • Por ello disminuyen o previenen la respuesta inmunitaria aguda. Interfieren en procesos esenciales para la activación y mantenimiento de linfocitos.

21. Estos mecanismos de acciónNO SE EXCLUYEN UNOS A OTROS, SON ADITIVOS

22. EFECTOS GENERALES DE LOS GLUCOCORTICOIDES Terapéuticos Adversos - Disminuye resp. inflamatorias - Susceptibilidad a la - Disminuye resp. inmunológica infección - Aumenta glucogénesis, la liberación de glucosa por el hígado y dism. utilización de glucosa. - Hiperglucemia - Catabolismo proteico - Hipotrofia muscular y suprime el crecimiento - Catabolismo óseo - Osteoporosis - Aumenta ácido gástrico y pepsina Altera mec. protectores - Ulcera péptica - Sobre SNC-ánimo - Psicosis - Efectos mineralocorticoides - Retención Na y agua con dism. del K.

23. OTROS EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES: Adversos • Suprimen la secreción de ACTH y • Determinan atrofia suprarenal • Disminuyen la reacción de alarma • Este efecto se puede prologar por mas de un año después de suspender el tratamiento ( siempre se deben discontinuar de forma gradual y lenta) • Por ello también debe administrarse dosis adicional de corticoides en situaciónes de stress: parto, infección severa, cirugía etc..

24. RECORDEMOS LAS EQUIVALENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS CORTICOIDES • 4 mg de betametilprednisona • 5 mg de prednisona o prednisolona • 0.75 mg de dexametasona 20 mg de Hidrocortisona es igual a

25. Drogas Inmunosupresoras • Son fármacos utilizados para inhibir la puesta en marcha de una respuesta inmunitaria o para disminuir las ya existentes. • El IS ideal debería ser específico (actuar solo sobre células de la inmunidad) pero la mayoría de ellos no lo son y se trabaja intensamente para lograrlo. • En su mayoría son citotóxicos y ello debe tenerse en cuenta al indicarlos. • Debe existir indicación precisa y el paciente debe ser controlado periódicamente.

26. Una clasificación de Inmunosupresores los divide en: • Citostáticos/citotóxicos • Ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato etc.. • No citotóxicos • Corticoides, ciclosporina A • Veamos otra clasificación

27. Drogas Inmunosupresoras Mecanismo de acción DROGAS BLANCO 1-Regulación de la expresión de genes 2- Alkilación 3- Inhibición de kinasas y fosfatasas 4- Inhibición de la síntesis de novo de purinas 5- Inhibición de la síntesis de novo de pirimidinas • Glucocorticoides • Ciclofosfamida • Ciclosporina A • Tacrolimus • Rapamicina • Azatioprina • Metotrexato • MMF, Mizoribine • Metotrexato • Leflunomide • Brequinar • Receptor GC • DNA • Calcineurina y • JNK/p38 • Kinasas de ciclinas • Varias enzimas • IMPDH • Timidilato sintetasa • DHOD • DHOD

28. 2-Agentes alquilantes • Pertenece a este grupo: Ciclofosfamida, es un fármaco específico de ciclo. • Es uno de los IS mas utilizado. • Mec. de acción por entrecruzamiento de fibras de DNA determina muerte celular directa o daño del DNA que resulta letal en próximas mitosis. Si el daño es menor puede repararse. • Afectan con preferencia al linfocito B (por su menor capacidad de reparación) y a la producción de inmunoglobulinas. Su efecto sobre T es variable. No afecta la función de NK ni de los fagocitos.

29. Ciclofosfamida • Se puede administrar porvía oral en una dosis diaria; o EV, una dosis mensual o bimestral. La dosis es variable, pero para VO habitualmente es de 50 a 100mg/d ( 2mg/k/d); por vía EV 0,5-1 g/m2 de superficie corporal. • La vida media de la droga es de 4-5 hs, se metaboliza en hígado a compuestos activos que tienen capacidad alquilante y circulan durante horas. Los metabolitos excretados por riñón son tóxicos para el epitelio vesical (acroleína). • Efecto terapéutico en 3-5 meses.

30. Ciclofosfamida Indicado en: GNF lúpica o compromiso neurológico del lupus Vasculitis sistémicas (ANCA positivas) Enfermedades desmielinizantes Hemopenias severas (como PTAI) Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis

31. Ciclofosfamida • Efectos colaterales: • Depresión de MO, Infecciones oportunistas, Gastro-intestinales (vía parenteral), Teratogenicidad, Insuficiencia gonadal y Esterilidad, Cistitis hemorrágica, Alopecía, Mayor incidencia de neoplasias, Fibrosis pulmonar, hepática y renal.

32. 3- Inhibidores de kinasas y fosfatasas • Incluye este grupo a la Ciclosporina A • Fármaco no citotóxico y no linfolítico • Es un inmunosupresor específico ya que actúa solo sobre linfocitos Th • Carecen de algunos efectos colaterales comunes a otros IS pero tiene efectos secundarios propios e importantes • Ha modificado favorablemente el campo de la Inmunología de Trasplante

33. Ciclosporina A • Mecanismo de acción: • La ciclosporina (CsA) es un undecapéptido cíclico, neutro e hidrófobo que se obtiene como un metabolito en cultivos de ciertas especies de hongos (Tolypocladium inflatum Gams) • Actúa de manera específica y reversible en los pasos iniciales de la activación de los linfocitos T. Determina de manera selectiva inhibición de la síntesis y secreción de IL2 en Linfocitos Th. • La ciclofilina es el receptor citosólico que se une a la CsA , el complejo inhibe a la calcineurina y por ella al NFAT impidiendo la transcripción de mRNA que codifica IL2 y otras citocinas. También previene la expresión del IL2R. • Su efecto se ejerce sobre la Inmunidad celular pero también de modo indirecto en las respuestas humorales dependientes de T y en cierto grado sobre los linfocitos Tc.

34. Bloqueo de kinasas JNK y p38 Ciclosporina A 2 1 (-) Ciclofilina (-) Impide defosforilación y traslocación del NFAT Calcineurina (fosfatasa) (-) (-) Altera transcripción de genes como IL2, IL4 y CD40L

35. Ciclosporina A • Se absorbe cuando se administra por vía oral entre 20 a 50%. • El complejo del citocromo p-450 la metaboliza a nivel hepático. • La vida media es de aproximadamente 14 horas. • La principal vía de eliminación de la droga y sus metabolitos inactivos es la bilis. • La dosis media es de 3 a 5 mg/k/d en autoinmunidad. La concentración en sangre debería estar entre 200 y 600 ng/ml. • Existen cápsulas y solución bebible, también preparados para administración EV. • Efecto terapéutico en

36. Ciclosporina • Indicaciones • Prevención del rechazo de trasplante • Prevención de la reacción de injerto vs huésped (GVHD) • Enfermedades Autoinmunes • - Uveitis • - Diabetes Mellitus tipo I • - Artritis Reumatoidea, LES, Esclerodermia • - Enfermedades desmielinizantes • Glomerulopatías primarias

37. Ciclosporina A • Efectos colaterales • Hipertensión arterial (por acción sobre riñón) • Insuficiencia renal • Hipertricosis • Hiperplasia gingival • Hepatopatía • Neoplasias- Linfoproliferativas • Convulsiones (niños) • Sindrome urémico-hemolítico y diátesis capilar (en trasplante de MO) Noafecta a la Médula Osea

38. Ciclosporina A • Sobre el riñón ejerce tres efectos indeseables:Aumenta • la producción de Endotelina 1 (Hipertensión) • la apoptosis de las células de los túbulos renales (alteración tubular) • la producción de TGF (fibrosis tubulo-intersticial)

39. Tacrolimus o FK506 • Compuesto macrocíclico extraído de cultivos de Streptomyces tsukubaensis. • Es otro inhibidor de kinasas con mec. de acción similar a ciclosporina pero tiene un receptor citoplasmático diferente. El complejo se une a calcineurina y bloquea su acción sobre el NFAT. • Es 100 veces más potente que CsA. • Eficacia similar para prevenir rechazo de trasplante. La mayor experiencia en Trasplante de Hígado. • Efectos colaterales similares a CsA.

40. Rapamycina o Sirolimus • Antibiótico macrocíclico aislado del hongo Streptomyces hygroscopicus • No es inhibidor de la calcineurina sino que inhibe la cascada de las kinasas llamadas ciclinas, necesarias para la progresión del ciclo celular. • Arresta a los linfocitos T entre G1/S. Previene la proliferación de linfocitos frente al estímulo de IL2. • Previene el rechazo de injertos • Produce neutropenia, trombocitopenia, hiperlipidemia. No produce lesión renal y podría tener efecto protector sobre los vasos renales en el riñón trasplantado.

41. 4- Inhibición de la síntesis de novo de las purinas • La Azatioprinaes un precursor de 6-mercaptopurina que in vivo se convierte en ácido tioinosínico un inhibidor de numerosas enzimas involucradas en la síntesis de purinas. Afecta la síntesis de DNA y en menor grado de RNA. • Su efecto no es selectivo por ello altera la síntesis de purinas y la proliferación de linfocitos así como de otras estirpes celulares. Selectivo de fase S. • Desde 1959 se conocen sus efectos IS y desde 1963 se usó para prologar la sobrevida de injertos alogeneicos

42. Azatioprina • Su efecto se ejerce especialmente sobre linfocitos T cuyas funciones disminuye (CML, Test cutáneos, producción de MIF etc.) No determina linfopenia. • También disminuye respuestas humorales si se da poco después de la exposición al antígeno, pero no modifica la concentración de Igs. • Afecta función de NK y Tcy laADCC • Puede disminuir el número de PMN y Monocitos por daño medular

43. Azatioprina Indicaciones a- Prevención del rechazo de trasplantes b- Reacción de GVHD c- Autoinmunidad: Uveitis, Anemia hemolítica autoinmune, Trombocitopenia autoinmune, AR, Polimiositis, LES, Miastenia Gravis, Wegener y otras. Se utiliza por vía oral: 1 a 2,5 mg/k/d. Su efecto terapéutico tiene una latencia de 2-3 meses.

44. Azatioprina • Efectos colaterales • Toxicidad sobre MO a dosis cercanas a las terapéuticas • Hepatotoxicidad • Mutagénesis, la tioguanosina se incorpora al DNA formando un nucleósido fraudulento • Hipersensibilidad • Gastro-intestinales • Alopecía • Nefritis intersticial

45. Metotrexato • Es un antagonista del ácido fólico • Ejerce su efecto terapéutico por ser un fármaco IS, pero además tiene acciones antiinflamatorias potentes. • Es un inhibidor de la hidrofolato reductasa que participa en la síntesis de las purinas. Pero también es anti-proliferativa por inhibir la timedilatosintetasa (inhibidor de pirimidinas). • Disminuye respuestas humorales y celulares • Promueve la liberación de adenosina (endotelio, fibroblastos) que tiene efecto antiinflamatorio por disminuir la función de PMN, monocitos, endotelio y linfocitos

46. ADENOSINA in vitro Endotelio Monocitos Expres. Mol Adhesión E Selectina y VCAM1 IL 6 y 8 y angiogénesis PMN oxidación adherencia LTB4 TNF  TNF  IL6 y8 PGE2 Linfocitos IL1aR IL10 TNFR soluble IL2 e IFN  IL4 Th1/Th2

47. Metotrexato • Indicaciones • Autoinmunidad • Es utilizado para el tratamiento de AR, polimiositis, Artritis psoriática, Reiter, Hepatopatías autoinmunes y otras. • Prevención y tratamiento de GVHD • Asma y otras patologías (poco frecuente) • Se puede administrar por vía oral o IM. La dosis en autoinmunidad está entre 7,5 a 25 mg/semana. El efecto terapéutico se obtiene en 6 a 8 semanas, se utiliza durante meses o años y son frecuentes las reactivaciones al suspender el tratamiento.

48. Metotrexato • Efectos colaterales • Fibrosis pulmonar • Neumonitis de hipersensibilidad • Fibrosis hepática • Mucositis y Síntomas Gastro-intestinales • Anemia megaloblástica • Teratogénico • Nodulosis • Neoplasias • Nefropatía a largo plazo, IR, no administrar con • Clearence de creatinina menor de 35 ml/m. Cuidado en • ancianos • Osteopatía y efecto en S Nervioso en niños a dosis • oncológicas

49. Micofenolato Mofetil (MMF) • Altera la síntesis de novo de las purinas esencial para la proliferación de linfocitos. Actúa sobre la inosina monofosfato dehidrogenasa (IMPDH, especialmente la tipo II, de linfocitos activados) que es necesaria para la síntesis de guanosina. • Bloquea la proliferación de linfocitos frente a mitógenos y antígenos, incluyendo aloantígenos. Efecto selectivo y reversible. • También altera la glicosilación de moléculas de adhesión con lo cual disminuye el reclutamiento de linfocitos y monocitos. • Prolonga la sobrevida de trasplantes alogeneicos, puede revertir el rechazo agudo e inhibe la arteriopatía relacionada con el rechazo crónico por inhibir la proliferación de las células musculares lisas. • También se ha comenzado a usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. • Se hidroliza in vivo después de la administración oral a ácido micofenólico que es el principio activo. Y la vía principal de metabolización es la glucuronización.

50. Gamaglobulina humana polivalente 1 • La gamaglobulina humana polivalente se obtiene de grandes pools de sueros (aprox 10.000), ello asegura la poliespecificidad. • Casi la totalidad de los Acs son IgG con trazas de IgA e IgM. Hay preparados de IgM de poco uso. • Tratamientos con solventes y detergentes y/o ultrafiltrado son utilizados para destruir a los virus como el HIV y HBV. • Preparados tratados para evitar la formación de agregados de Igs se utilizan para la vía EV. No se deben congelar, aunque deben mantenerse siempre por debajo de los 25ºC. • Los preparados para uso IM tienen 160mg/ml (16%) pero los utilizados para vía EV tienen 5g %.