Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

1. Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ? Gabriel Choukroun IgG Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU AmiensERI-12 INSERM - Amiens

2. Glomérulonéphrite Extramembraneuse • Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte • Deuxième cause de GNC de l’adulte • Rare chez l’enfant • Plus fréquente après 60 ans • H > F • Environ 25 % de forme secondaire

3. Glomérulonéphrite ExtramembraneusePrésentation clinique • Syndrome néphrotique impur (80 %) • Hématurie microscopique (70 %) • HTA et IRC • Protéinurie modérée ± hématurie (20 %) • Thrombose des veines rénales (< 1 %) • Douleur lombaire • Hématurie macroscopique • Elévation des LDH • IRA

4. Aspects histologiques des GEM dépôts

5. Aspects histologiques des GEMMicroscopie optique • Dépôts extra-membraneux pas toujours visibles • Pas (ou peu) de prolifération cellulaire • « Anomalies » de la MBG en regard des dépôts (coloration argentique)

6. Aspects histologiques des GEMIF : anti IgG Dépôts extra-membraneux granuleux d'IgG (IgG1 et IgG4) dans tous les glomérules

7. Physiopathologie des GEM RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009

8. Principales causes de GEM secondaires • GEM Primitives 75% • GEM Secondaires 25% • Cancers : estomac, poumon, sein, colon, mélanome • Hémopathies : LNH, Hodgkin • LED, Sjögren, connectivite mixte • Sarcoïdose, psoriasis, MICI, thyroïdite, drépanocytose • Infections : hépatite B, paludisme, syphillis, filariose • Médicaments : sels d’or, D pénicillamide, captopril, AINS, mercure

9. Glomérulonéphrites extramembraneuses GEM « Primitives » « Secondaires » Ac anti PLA2 type M Autres ? Cancers – Hémopathies Maladies « auto-immunes » Infections Médicaments et toxiques Allo-immune (EPN)

10. Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathiqueUne maladie auto-immune Heymann Nephritis Idiopathic GEM Allo-immune MN Ag Megalin M-type PLA2 Rc N endopeptidase

11. Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques N = 37 patients WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques » LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

12. Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

13. Physiopathologie des GEM ? Activation du Complément  production de MEC Disruption du slip diaphragme Détachement des podocytes C5b—9 Podocytes Cellules tubulaires Atrophie tubulaire Fibrose interstitielle Disruption de : l’intégrité fonctionnelle de la MBG et la barrière de filtration des protéines Voie alterne Complément Protéinurie

14. Faut-il traiter les GEM primitives ? Genre (M) Élévation de la créatinine Pression artérielle Protéinurie (Débit et durée) Élévation b2-microglobuline (> 0.5 µg/min) Lésions interstitielles et vasculaires Risque de progression Risque du traitement

15. Cas clinique Homme né en 1954 Hernie inguinale Tabac : 5 cigarettes/jour Syndrome néphrotique (Pu > 5 g/j) impur (Hu + HTA) Scr : 94 µmol/l – eClcr : 85 ml/min GEM diagnostiqué en avril 2007

16. Cas clinique Rx Thorax FOGD Colonoscopie TMD thoraco-abdominal Cystoscopie Tests immunologiques PSA, CA 19/9, ACE Sérologies hépatites B et C

17. Question 1 :Que faites-vous ? 1. Rien, le pronostic est spontanément bon  2. IEC ± Diurétiques ± Statine ± AVK  3. Corticothérapie + Alkylant  4. Corticothérapie + MMF  5. Ciclosporine 6. Rituximab 

18. Évolution spontanée des GEM primitives 100 73 60 51 44 37 Nb de patients n = 100 (68 H) 51 + 17 ans GEM histologique Aucun traitement IS A 5 ans : 65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT Si Sd N. Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 % A Schieppati et al., N Engl J Med 1993

19. Évolution spontanée des GEM primitives Pronostic rénale Rémission partielle ou complète Chronicité SN persistant Évolution vers l’IRC T 40 % en 10 ans Traitement ? 30 % Peu ou pas de dégradation de la fonction rénale 30 % en 2 ans Bon pronostic

20. Traitement des GEM primitives

21. Traitement des GEM primitives Chez tous les patients • Traitement du syndrome œdémateux • Prévention du risque de thrombose veineuse • Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg • Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ± ARAII • Statine si syndrome néphrotique

22. Objectifs thérapeutiques • Protéinurie • < 0,5 g/j Rémission complète • < 1 g/j ou < 3 g/j Rémission partielle • Fonction rénale • Prévention de la dégradation de la fonction rénale • Réduction de la progression de l’IRC • Décès

23. Traitement des GEM primitives En dehors du traitement symptomatique • Corticothérapie • Corticothérapie + Immunosuppresseur • Ciclosporine ou Tacrolimus • Mycophénolate mofétil • Rituximab

24. Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? Prospective randomized open label study Prednisone 45 mg/m2 1 jour sur 2 pendant 6 mois vs pas de traitement DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

25. Control Prednisone Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? 146 116 82 58 43 31 21 15 100 p = 0.4 80 60 Decline in Renal Function (Percent of Patients) 40 20 Pas de différence entre les 2 groupes 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

26. Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? Complete remission (%) Partiale remission (%) Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups over 36 months Pas de différence entre les 2 groupes DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

27. Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil Study design MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d

28. Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil en ouvert 10 9 8 7 6 Control Group (n = 39) 5 Proteinuria (g/24 hr) 4 * p = 0.00001 * 3 * * MP + CHL (n = 42) 2 1 0 * p < 0.01 versus basal value B 6 12 18 24 Months C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

29. Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil en ouvert MP + CHL p = 0.0041 Control Group * p = 0.0002 versus Basal Value Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five years C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

30. Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine 1.0 n = 31 (Treated) ° 0.8 °* 0.6 n = 25 (Controls) Plasma creatinine (mg/dl) 0.4 0.2 ° or * p < 0.05 0.0 0 24 48 72 96 120 Time (months) C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

31. Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Cumulative probability of survival without dialysis 100 92 % MP + CHLB p = 0.0038 80 60 60 % Untreated 40 20 0 24 48 72 96 120 Time (months) n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up 10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

32. G 1 : Traitement symptomatique Restriction sodée Diurétique Anti HTA G2 : MP + CYP 6 months Traitement des GEM primitives MP + Cyclophosphamide V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007

33. Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Study design MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d R Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

34. MP + Chlorambucil MP + Cyclosphosphamide Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

35. Traitement des GEM primitives Ciclosporine + CS vs CS CyA + CS CS Time (weeks) No difference in Scr High rate of relapse n = 51 GEM avec syndrome néphrotique 26 weeks treatment Average Follow-up 78 weeks D Cattran et al., Kidney Int 2001

36. Traitement des GEM idiopathiques Rémission complète du syndrome néphrotique A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

37. Traitement des GEM idiopathiques Risque de décès ou de progression vers l’IRCT A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

38. Traitement des GEM primitives Place de l’acide mycophénolique • Etude sur 16 patients avec SN résistant aux CS, aux IS ou à la CYC : • Traitement par MMF 0,5 à 2 g/j • Réduction de la protéinurie chez 6 patients (37%) après 6 mois de TTT • Comparaison MMF + corticoïdes vs « Ponticelli modifié » : • - Étude prospective randomisée sur 20 patients, traitement 6 mois • - Effet similaire des 2 traitements sur la protéinurie (suivi 20 mois) • Comparaison MMF vs CYC (+ corticoïdes) : • - Groupe MMF (n = 32) vs groupe « historique» traité par CYC (n=32) • - Durée de suivi courte : 23 (11 - 46) mois • - Réduction de la protéinurie chez la majorité des patients • - Mais meilleure réponse et moins de rechute dans le groupe CYC Miller et al., Am J Kidney Dis 2000; Chan et al., Nephrology 2007; Branten et al., Am J Kidney 2007

39. Traitement des GEM primitives Place de l’acide mycophénolique Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique 38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique Pas de différence sur l’ensemble des critères de jugement B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998

40. Traitement des GEM primitives Place du Rituximab Rituximab 375 mg/m2 every weeks x 4 No treatment before n = 8 (24 – 75 yrs) CrCl > 20 ml/min UPE > 3.5 g/24 h for > 6 months with ACE or ARAB G Remuzzi et al., Lancet 2002 P Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol 2003

41. Traitement des GEM primitives Place du Rituximab Open-label pilot study Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase 7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo n = 15 Crcl = 85 ± 28 ml/min FC Fervenza et al., Kidney Int 2008

42. Quelles GEM primitives faut-il traiter ? • Les formes chroniques : Après 6 à 12 mois d’évolution En cas de protéinurie importante • Traitement plus précoce : Syndrome néphrotique très sévère Progression de l’insuffisance rénale • En présence de facteurs de mauvais Pronostic Créatinémie (> 150 µmol/l) Protéinurie élevée (> 8 g/j) HTA Lésions histologiques

43. Membranous Nephropathy Exclude or treat secondary causes Idiopathic MN Urine protein < 3 g/d Normal GFR Urine protein > 8 g/d Normal or reduced GFR Urine protein 3 - 8 g/d Normal GFR Reduced GFR Proteinuria-reducing therapy Lipid-lowering therapy Blood pressure control Disease-specific therapy MP + CB or MP + CYP CS + CyA Rituximab Persistant protinuria > 4 g/d for 6 to 12 months or Loss of GFR Complete or partial remission Regular follow up

44. Faut-il traiter les GEM idiopathiques ? • OUI si facteurs de mauvais pronostic • Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique • Première intention Association CS + CB ou CYP • Deuxième intention Rituximab ou Ciclo