Le revisioni di letteratura in medicina. Revisioni letterarie e sistematiche, meta-analisi

1. Le revisioni di letteratura in medicina.Revisioni letterarie e sistematiche, meta-analisi Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Università degli Studi di Brescia

2. Perché fare revisioni della letteratura scientifica - I • 1 ) L’aggiornamento scientifico continuo in medicina è necessario ma difficilmente praticabile: • Le conoscenze scientifiche diventano rapidamente obsolete (già dopo 5 anni dalla laurea) ed è universalmente riconosciuta la necessità di continui aggiornamenti • Ogni anno vengono pubblicate nuove ricerche su circa 30.000 riviste del campo bio-medico • La semplice lettura di articoli originali (letteratura primaria) si è dimostrata scarsamente efficace nel modificare le conoscenze e i comportamenti dei medici

3. Perché fare revisioni della letteratura scientifica - II • 2 ) L’avanzare delle conoscenze scientifiche non è un processo rapido e facile: • E’ sempre difficile cambiare atteggiamenti/conoscenze/comportamenti consolidati (pregiudizi) • I risultati di una singola ricerca spesso non sono sufficienti a modificare le conoscenze, e servono conferme indipendenti (possibilità di falsi positivi) • I risultati di studi di piccole dimensioni possono essere negativi per solo effetto del caso, in mancanza di una potenza sufficiente a evidenziare l’effetto che si voleva indagare (possibilità di falsi negativi) • La ricerca scientifica può essere affetta da diversi tipi di bias, sia nella metodologia di conduzione della ricerca che nella pubblicazione del lavoro o nell’interpretazione dei risultati.

4. Procedure prive di documentazione di efficacia ma largamente utilizzate • Sanguinamento e salassi (più di 2 secoli) • Effetto negativo del salasso nelle polmoniti (circa 70 anni) • Pneumotorace nella tisi (tecnica del Forlanini,) • Lobotomia frontale per disturbi psichiatrici (20 anni) • Infezione malarica per neurosifilide • Albumina nei pazienti critici (tuttora) • Terapia sostitutiva in menopausa (prove di efficacia di scarsa qualità, tuttora) • Supplementazione routinaria di vitamina K, calcio e magnesio in gravidanza (tuttora)

5. Ritardo nella accettazione di prove di documentata efficacia • Vitamina C nella prevenzione dello scorbuto (circa 40 anni) • Lavaggio delle mani per la prevenzione della febbre puerperale (circa 40 anni) • Idratazione nel colera (70-80 anni) • Corticosteroidi nel neonato prematuro (10-15 anni) • Terapia trombolitica nell’infarto (circa 15 anni) • Terapia con beta-bloccanti nella prevenzione secondaria di pazienti infartuati (15 anni) • Somministrazione di folati nel periodo periconcezionale (tuttora)

6. Come sintetizzare i risultati di più studi? • Revisioni letterarie: • non hanno una metodologia definita (in genere riportano solo gli studi ritenuti “più importanti” dall’estensore dell’articolo) • Revisioni sistematiche: • hanno una metodologie definita e descritta dettagliatamente riguardo a: ricerca degli studi, estrazione dei dati, valutazione dei risultati; non sempre forniscono una combinazione quantitativa dei risultati • Meta-analisi: • Sono revisioni sistematiche che producono misure sommarie dei risultati delle ricerche mettendo insieme i dati dei singoli studi in termini quantitativi

7. Rassegna letteraria (‘classica’) • assenza regole esplicite e condivise di: • strategia di ricerca degli studi • criteri di selezione degli studi sulla base della qualità • estrazione dei dati • sintesi dei dati (di solito qualitativa) • rischio di influenza dell’autore nella: • selezione degli studi • valutazione critica • sintesi dei risultati • interpretazione della sintesi

8. Revisione sistematica e meta-analisi presenta regole esplicite: • definizione degli obiettivi • ricerca sistematica delle fonti • esaustività della ricerca di studi (studi non pubblicati) • arco temporale ben definito • definizione dei criteri di inclusione e di esclusione degli studi • valutazione e scelta degli studi (critical appraisal) • estrazione dei dati con un form prefissato • valutazione della qualità metodologica degli studi • sintesi qualitativa delle informazioni • valutazione dell’eterogeneità tra gli studi • sintesi quantitativa dei risultati (meta-analisi) se fattibile e appropriata • peer reviewing

9. I principali tipi di revisioni sistematiche associati al disegno di studio più appropriato per rispondervi.

10. Meta-analisi di dati aggregati e individuali • Meta-analisi di dati aggregati utilizzo dei soli dati aggregati ricavati direttamente dalle pubblicazioni originali o derivate da essi: la stima complessiva si ottiene e come media pesata dei singoli studi • Meta-analisi di dati individuali (analisi pooled) Utilizzo dei data set originali messi insieme in un unico file e analizzati come se si trattasse di un unico studio. E’ possibile procedere in questo modo con studi già pubblicati o con studi ancora da realizzare (progetti multicentrici). La stima complessiva si ottiene da una ri-analisi dei dati originali tutti insieme.

11. Tipi di studi inclusi nelle meta-analisi • Studi sperimentali (trial randomizzati controllati) • Riguardano soprattutto studi su trattamenti (anche preventivi) • Utilizzano come misura di effetto l’odds ratio (OR) anche se le misure originali sono rischi relativi (RR) • Studi osservazionali (coorte e caso-controllo) • Riguardano soprattutto studi epidemiologici e studi clinici non sperimentali (es. studi di farmaco-epidemiologia) • Utilizzano come misura di effetto l’odds ratio (OR) o il rischio relativo (RR) a seconda degli studi inclusi (caso-controllo o coorte)

12. Risultati di 16 studi che hanno valutato l’efficacia della profilassi antibiotica nel ridurre il rischio di infezioni nosocomiali in pazienti ricoverati in terapia intensiva

13. Rappresentazione dei risultati degli stessi studi e della loro combinazione mediante forrest plot

15. L’impiego di revisioni sistematiche e meta-analisi • Sono lo strumento oggi più utilizzato per la produzione di conoscenze scientifiche basate su prove di efficacia (Evidence Based Medicine) • Sono attualmente il metodo più rapido e di riconosciuta attendibilità per l’aggiornamento continuo in medicina • Vengono sempre più utilizzate da società scientifiche, task force e gruppi di lavoro ad hoc per esprimere raccomandazioni e linee guida • Vengono sempre più utilizzate per indirizzare le politiche sanitarie

16. Caratteristiche di una meta-analisi ideale • Esaustiva = include tutti gli studi (compresi quelli non pubblicati) • Obiettiva = indipendente da chi la efettua • Quantitativa = misura complessiva dell’effetto in esame • Sistematica = procedimento di estrazione e analisi rigoroso (assenza di bias)

17. I pregi delle meta-analisi • Sono l’unico modo – se pure imperfetto – di sintetizzare l’evidenza scientifica complessivamente prodotta su di un determinato aspetto • Sono relativamente rapide e poco costose • Costituiscono una misura oggettiva e riproducibile e quindi evitano i problemi dei conflitti di interesse e dei pareri autorevoli (“ipse dixit”) • Consentono di ottenere una stima complessiva dell’effetto che supera i limiti di numerosità dei singoli studi • Un mega trial è meglio di una meta-analisi di tanti piccoli trial ?

18. I limiti delle meta-analisi • La qualità delle meta-analisi dipende dalla qualità degli studi • Spesso si evidenzia eterogeneità tra i diversi studi, che non sempre è possibile spiegare • Una meta-analisi può individuare ma non correggere bias di pubblicazione (bias di selezione) o errori metodologici di conduzione degli studi (bias di informazione/selezione) • Le meta-analisi possono fornire risultati discordanti a seconda del peso assegnato ai diversi studi e dei metodi di analisi • Le meta-analisi dovrebbero tenere conto della qualità degli studi esaminati, ma a tutt’oggi non esiste alcun criterio standardizzato di valutazione della qualità dei lavori scientifici • Richiedono lo stesso rigore metodologico degli studi “primari” e possono essere egualmente affette da errori sistematici

19. STUDI OSSERVAZIONALI E SPERIMENTALIDefinizione STUDIO SPERIMENTALE è condotto in condizioni controllate e implica la manipolazione di unao più variabili (indipendenti) per poter determinare l’effetto di questa manipolazione su di un’altra variabile (dipendente) STUDIO OSSERVAZIONALE è studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamenti o le differenze in una o più variabili sono studiati in relazione a cambiamenti o differenze in altre variabili senza l’intervento degli investigatori. (Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, Philadelphia, USA, 1998)

21. Il metodo GRADE

22. Il metodo GRADE per la valutazione della qualità dell’evidenza e la produzione di raccomandazioni/linee guida GRADE = Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation sorto nel 2000 come gruppo collaborativo informale di persone interessate ad affrontare i limiti dei sistemi di grading con lo scopo di sviluppare un comune, ragionevole approccio alla classificazione della qualità delle prove e della forza delle raccomandazioni

25. Il metodo GRADE • La qualità delle prove non dipende solo dal disegno dello studio e dipende dall’esito (outcome) • La qualità dell’evidenza comprende anche la coerenza (consistenza) tra gli studi e la trasferibilità dei risultati • La qualità dell’evidenza va valutata in funzione dell’esito

26. Il metodo GRADE • Forza della raccomandazione: • il grado di confidenza che un certo intervento produca più beneficio che danno: • forte • debole • Qualità dell’evidenza: • il grado di confidenza che la stima dell’effetto sia corretta: • alta • moderata • bassa • molto bassa Distingue tra: Una bassa qualità dell’evidenza può corrispondere a una forte raccomandazione, se c’è un consenso di opinioni nel prendere una decisione

28. Il metodo GRADE: i fattori presi in considerazione per la produzione di raccomandazioni/linee guida Bilancio rischi/benefici Qualità delle prove Forza della raccomandazione Valori e preferenze dei pazienti Bilancio benefici/costi • POSITIVO • forte • debole • NEGATIVO • forte • debole NESSUNA RACCOMANDAZIONE

29. Come arrivare ad una raccomandazione con il metodo GRADE

31. La classificazione degli esiti: ogni membro del panel deve classificare benefici e rischi in una scala. Esempio: le raccomandazioni 2007 dell’OMS per la prevenzione dell’emorragia post-partum.

32. La classificazione degli esiti. Segue l’esempio: la classificazione dei possibili benefici dell’intervento

33. Il metodo GRADE: valutazione della qualità delle prove in base al tipo e disegno dello studio NO ! • RCT = evidenza ALTA ma se piccoli, con pochi eventi, forti perdite al follow-up, variabili di esito indiretto, interruzione precoce, mancanza di mascheramento dell’assegnazione -> la qualità si abbassa • Studi di coorte e caso-controllo = evidenza BASSA ma se di grandi dimensioni, ben controllati, con esito adeguato, senza bias, con poche perdite al follow-up -> la qualità si alza. • Casistiche cliniche e altri studi = evidenza MOLTO BASSA

34. Il metodo GRADE: valutazione della qualità delle prove per ogni esito • qualità dell’evidenza: • disegno dello studio (non RCT vs RCT) • serie limitazioni metodologiche • incoerenza (inconsistenza) dei risultati • evidenza indiretta (outcome secondario), scarsa trasferibilità/applicabilità dei risultati • risultati imprecisi/ dati scarsi • alto rischio di bias di pubblicazione • qualità dell’evidenza: • grande dimensione dell’effetto (RR> 2 o > 5 ; RR<0,5 o < 0,2) • relazione rimane dopo il controllo del confondimento o assenza di fattori di confondimento • presenza di un gradiente dose-risposta

35. Il metodo GRADE: la tabella riassuntiva delle prove (evidence profile table)

38. Il metodo GRADE: l’impiego di un software dedicato per la valutazione della qualità dell’evidenza

39. La valutazione della qualità delle prove con il software della Cochrane - Esempio

40. La valutazione della qualità delle prove con il software della Cochrane - Esempio

41. Resource Evidence Table

43. Il metodo GRADE: limiti Il metodo è di recente formulazione e alcuni aspetti non sono ancora stati presi in considerazione Non ci sono criteri definiti per la scelta del panel che valuta le prove e formula le raccomandazioni finali La valutazione della qualità delle prove e di tutti gli aspetti da considerare per formulare raccomandazioni è soggettiva In presenza di una qualità non elevata delle prove le scelte delle raccomandazioni da formulare possono essere molto variabili

44. Perché le rassegne (a volte) non aiutano? • complessità dell’interpretazione • differenziazione dell’evidenza disponibile • complessità dell’organizzazione • ruolo di attori diversi • …

45. La qualità delle rassegne di letteratura Rassegna di 106 reviews sui rischi del fumo passivo

46. Elementi essenziali da considerare nel valutare la qualità di una revisione sistematica (e/o MA)

49. The Cochrane Library • The Cochrane Database of Systematic Reviews • The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness • The Cochrane Controlled Trials Register • The Cochrane Methodology Register Pubblicate ad oggi da CDSR: circa 3.000 reviews oltre 20.000 collaboratori in tutto il mondo

50. Rassegne Cochrane • efficacia di trattamenti medici e chirurgici • efficacia di interventi preventivi (individuali e di popolazione) • efficacia di interventi organizzativi • costo/efficacia di interventi • … diagnosi... torna