Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı

1. Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Şizofrenide Epigenetik Mekanizmalar

2. Epigenetik mekanizmalar

3. Gen-Çevre Etkileşimi

4. Gen-Çevre Etkileşimi replication & chromatin assembly chromatin modifications • Yaşamı sürdürmek ve gelişmek için de çevresel uyaranlara uygun tepki göstermeyi gerektirir • epigenetik mekanizmalar • Türün devamı için DNA gereklidir • genetik yapı

5. DNA • DNAnükleozomlar etrafında iki şekilde organize olur; • Heterokromatin; sessiz • Ökromatin; aktif

6. Somatik kalıtım • DNA ile bağlantılı kromatin proteinlerindeki değişimler birçok somatik düzenlemeyi sağlar

7. Epigenetik mekanizmalar • Kromatinin dinamik yapısı geri dönüşümlü epigenetik mekanizmalar ile kontrol edilmektedir • Bu mekanizmalar DNA kodunda herhangi bir değişim olmaksızın sadece gen aktivitesini düzenleyerek, nöroadaptasyon ve hastalık süreçlerine katkıda bulunurlar

8. ‘active’ or ‘open’ chromatin ‘silent’ chromatin ‘HistonKodu’ Hipotezi methylation acetylation phosphorylation SUMOylation ubiquitination mono, di, tri… Yoğun yapı genin eksprese olmasını engeller Histon modifikasyonu ve kromatin yeniden modellemesi ile kromatin aktif bir yapıya kavuşur

9. Somatik kalıtım-Gen transkripsiyonu • Her gen alternatif eklentilerle farklı proteinler oluşturur • Her protein fosforilasyon, metilasyon, asetilasyon ve glikolizasyonla çeşitli şekillere uyarlanabilir • Uyarlanmış bu proteinler farklı protein komplekslerinin bir parçasını oluştururlar

10. Epigenetik mekanizmalar • Kromatin düzenlemeleri • Basılama (imprinting) • RNA ile indüklenen sessizleşme

11. Epigenetik kromatin düzenlemesi Histon kuyruğu DNA metilasyonu Histon Proteinleri H2A,H2B, H3, H4 Nükleozom DNA

12. Epigenetik kromatin düzenlemesi • DNA düzeyinde uyarlama • Sitozin metilasyonu • CpG hedef dizisinde 5. karbonda metilasyon • Histon uyarlaması • Histon asetilasyonu • Histon metilasyonu • Histon fosforilasyonu • Histon glikolizasyonu • Farklı tipte histonlar

13. Histonasetilasyonu • Asetilasyon olayları pozitif yüklü amin gruplarını nötral amid bağlarına dönüştürür • Pozitif yükün kalkması DNA’nın kendisini etkisizleştirmesine yol açar • Bu olduğunda SWI/SNF gibi kompleksler ve diğer transkripsiyonel faktörler DNA’ya bağlanabilir hale gelir • DNA’nın açılması ve RNA polimeraz gibi enzimlere maruz kalması gen transkripsiyonunu başlatır

14. Histonmetilasyonu • Çevresel etkenlerle etkileşimi sağlar • Histon metilasyonu DNA metilasyonu ile etkileşime girerek epigenetik durumun yeni kuşak hücrelere stabil olarak geçmesini sağlar • DNMT1, DNMT3A, DNMT3B gibi enzimlerle gerçekleştirilir • Metil transferazlar histondaki arjinin ve lizin kalıntılarını hedef alır • Histon arjinin metilasyonu transkripsiyonel aktivasyona neden olurken, lizin metilasyonu transkripsiyonun baskılanmasına yol açar

15. Histon uyarlamaları Asetilasyon kromatinin açılmasına ve transkripte olmasına neden olmaktadır DNA metilasyonu histon deasetilasyonunu indüklemektedir

16. Histonmetilasyonu • Gen aktivasyonu veya baskılanmasını sağlar • Transkripsiyonel sessizleşme • Genomun pozisyon değişikliğinden korunması • Genomik basılama(imprinting) • X’i etkisizleştirme • Dokuya özgü gen ifadesi

17. Metilasyon-Gelişim • DNA metilasyon kalıpları gametogenezis, gelişim ve yaşlanma sırasında yeniden organize edilirler • Primordiyal germ hücreleri oldukça metiledir • Gelişim sırasında bu özellik kaybolur • Gonadal ayrımlaşmadan sonra yeniden metillenme başlar • Sperm genomu, yumurta genomundan daha metiledir, cinse özgü farklılıklar basılama sırasında ortaya çıkar

18. Basılama • Genler parental kökenine bağlı olarak ifade olurlar

19. Basılama • Babadan ekspresse olan genler (Igf2, Peg3 gibi) • Besin alımını ve fetusun büyümesini sağlar • Anneden ekspresse olan genler (Igf2R, Mash2, Gnas gibi) • Fötal büyümeyi engeller

20. Epigenetik mekanizmalar • Özellikle embriyonik dönemde ve kritik peryodlarda, düzenleyici genler ve büyüme ile ilgili genler üzerinden fötal programlamayı etkileyerek kalıcı değişikliklere aracılık etmektedir • Bu süreç beslenme, uyaran düzeyi, bakım verme tutumu, toksik maruziyetler gibi çevresel uyaranlara oldukça açıktır

21. Epigenetik mekanizmalar • Tek bir besin, toksin, davranış ya da çevresel maruziyet genetik kodu değiştirmeden genin aktive olmasını ya da sessizleşmesini sağlayabilir

22. Gürültülü gelişim • Gelişim sırasındaki randomize olaylar fenotipte varyasyonlara neden olur • Geribildirim sistemleri bu sapmaları belirli sınırlarda tutmaya çalışır

23. Annelik davranışı • Doğumdan sonraki 6 gün bebeğe yakın ilgi ve bakım gösterme GR öncülünün metilasyonunu azaltarak GR ekspresyon düzeyini arttırmıştır • Hipokampusta GR ekspresyonunun artışı yaşam boyu “strese tepkililiği” azaltır • Meaney ve ark

24. Uyaran zenginliği • Uyarandan zengin ortamda ratların 6o gün sonra beyin ağırlıklarının %7-10 arttığı, sinaptik bağlantıların %20 arttığı gözlenmiştir Uyarandan zengin ortam

25. Folik asit yetersizliği • Folat DNA metilasyonu için gereklidir • Folat ve metionin gibi metil dönorlerinin diyetteki yetersizliğinde global bir hipometilasyon ortaya çıkar

26. “Uyumlandırılmış fenotip” Hastalıkların fötal kökeni Olumsuz intrauterin olaylar, doğum sonrasında yapısal/işlevsel/homeostatik programlarda kalıcı etki gösterir • Fetusun daha çok yaşama şansı • Yetişkin hastalıklarında artmış risk Barker Hipotezi

27. Şizofrenide epigenetik mekanizmalar

28. Gen-Çevre Etkileşimi Kimyasal maruziyet Şizofreni Enfeksiyon Doğum defektleri Gen Ekspresyonu Sosyal Çevre Davranış gelişimi Fizik çevre Bakım Büyüme Tıbbi bakım Üreme

29. Epigenetik etkiler Wong, et al. Hum Mol Genet 14:R11, 2005

30. Şizofreni yatkınlık genleri Whole genome linkage 1q,2p,5q,6p,6q,8p,10p,11q,13q,15q,22q Finer mapping SNP association dysbindin (6p) neuregulin (8p) G72 (13q) MRDS1 (6p) Expression profiling RGS4 (1q) Chromosomal translocation DISC1 (1q) PRODH (22q) Functional candidates COMT (22q) GRM3 (7q) GAD 1 (2q) CNRNA7 (15q) PPP3CC(8p) Akt1 Weinberger et al, 2004

31. Epigenetik etkiler • Histon uyarlaması ve DNA metilasyonu gibi epigenetik faktörler prefrontal korteksin olgunlaşma sürecinde etkili olarak şizofreni patogenezinde rol oynayabilirler • Şizofrenik PFK’te GAD1’in H3R17’sinde yüksek düzeyde metilasyonu arttıran bir metabolik gen ifadesinde downregülasyon saptanmıştır Akbarian et al.,2005

32. Epigenetik etkiler

33. Epigenetik etkiler

34. Epigenetik etkiler

36. Gelişimsel etkiler • Doğum öncesi sorunlar • Preeklampsi • Rh uyuşmazlığı • İstenmeyen gebelik • İlk trimesterde beslenme yetersizliği • Gebelikte annenin viral enfeksiyonları

37. Gelişimsel etkiler • İkinci trimesterde annenin influenza enfeksiyonu • Virus DNA’sı bebeğin DNA’sında nörotrofik faktör geninine yakın bir yere inkorpore olarak hipermetilasyonla NF ekspresyonunun azalmasına neden olur • Adezyon molekülleri patolojik göçe neden olmakta

38. Gelişimsel etkiler • Doğum komplikasyonları • Perinatal beyin hasarı • Doğum sonrası etkiler • İlk iki yılda annelerinden 4 hafta ya da daha fazla ayrı kalan çocuklarda yaşamın daha sonraki dönemlerinde şizotipal belirtiler daha yüksek oranda görülmektedir • Ergenlik dönemi • Gonadal/adrenal hormonlar, beyin gelişimini ilgilendiren genlerin ekspresse olmasını tetikler

39. İyileştirici epigenetik etkiler • Kromatin yapısını etkileyerek gen ekspresyonunu düzenlemek tedavide bize yeni bir yol sunmaktadır • Steroid reseptörleri, Vit D3 reseptörleri, tiroid reseptörleri gibi ligand etkinleştirici nükleer reseptörler (LNR) bu etkiye sahip görünmektedir

40. İyileştirici epigenetik etkiler • Valproic asit gibi HDAC inhibitörlerinin tedaviye dirençli şizofreni olgularında “genom yumuşatıcı” olarak kullanımı gündemdedir • Retinoik asit gibi ligand etkinleştirici nükleer transkripsiyon faktörleri de şizofreni belirtilerinin tedavisinde umut vadetmektedir

41. Koruyucu etkileri güçlendirmek Risk etkenlerini azaltmak • Bireyleri güçlendirmek • Toplumları güçlendirmek • Yapısal sorunları azaltmak