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APL NCCN 指南变迁及临床研究最新进展

APL NCCN 指南变迁及临床研究最新进展. 上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥. NCCN 2006 治疗指南. 06 年特点： 1 、诱导治疗： ATRA+ 善唯达 / 柔红 （ 1 类推荐） 2 、巩固治疗：推荐 2 次以上以蒽环类药物（善唯达 / 柔红）为基础的化疗， 没有和 ATRA 联用 （ 1 类推荐） 3 、 ATO 仅推荐在诱导治疗失败时使用. NCCN 2007 治疗指南. 07 年变迁：

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APL NCCN 指南变迁及临床研究最新进展

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Presentation Transcript

  1. APL NCCN 指南变迁及临床研究最新进展 上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥

  2. NCCN 2006 治疗指南 06年特点： 1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 （1类推荐） 2、巩固治疗：推荐2次以上以蒽环类药物（善唯达/柔红）为基础的化疗， 没有和ATRA联用 （1类推荐） 3、ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用

  3. NCCN 2007 治疗指南 07年变迁： 1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 依然是1类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者 推荐ATRA+ATO 2、巩固治疗：化疗依然是1类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用ATRA。 Ara-C或ATO能改善无复发生存，特别是Ara-C对高危患者。

  4. NCCN 2008 治疗指南 08年变迁： 1、诱导治疗：与07年指南相比，没有更改 2、巩固治疗： a、建议在每一个化疗周期时联用1～2周的ARTA，ATRA+IDA成为1类推荐 b、明确提出>1g/m2的Ara-c能明显让高危患者的生存获益

  5. NCCN 2009 治疗指南 09年继续沿用了08年指南的诱导和巩固方案

  6. NCCN 2009 治疗指南 09年维持治疗变迁： 将1～2年ATRA维持治疗由1类推荐更改为 2A类推荐。原因是AIDA系列研究发现：对巩固治疗后PML-RARa转阴的患者没有从ATRA维持治疗中获益

  7. NCCN 2010 治疗指南 2010年指南重大变化： 1、首次提出根据初始WBC计数进行分层治疗 2、明确标识了每一种方案的用法用量

  8. NCCN 2011 治疗指南 2011 NCCN治疗指南： 1、高中低危组分层明确， 详细标明治疗方案 2、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案不能交叉 3、中高危组治疗策略： 砷剂、 IDA、中大剂量Ara-C

  9. 历年NCCN变迁小结 • 诱导治疗：ATRA联合IDA一直是1类推荐 • 分层治疗：自10年起，分层治疗成为国际指南标准 ----为什么？ • 巩固治疗：自08年起，ATRA成为1类推荐 ----为什么？ • 砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导和巩固治疗的一线药物 ----为什么？ • 维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在哪些争议？ ----为什么？

  10. 为什么要按危险度分层治疗 LPA 96 PFS EFS according to presenting WBC count 高WBC患者复发率高 LPA 96_Blood_1999

  11. 依据什么标准进行分层治疗 Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247

  12. LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较 LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA） LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了善唯达用药剂量62.5% MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。 Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  13. LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较 LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .02及 0.03） Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  14. 增加ATRA和加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50%增加ATRA和加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50% 通过加用ATRA增加善唯达剂量，中高危患者复发率下降50% 全体患者复发率下降47% Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  15. LPA 99研究高危患者5年复发率仍高！ 如何进一步降低高危组复发率？ 如何优化中低危治疗方案？ 不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  16. MTZ减量40% 分层巩固的持续优化--从LPA 96、LPA 99到LPA2005 LPA2005在LPA99危险分层治疗的基础上： 1、所有巩固治疗均使用ATRA 2、高危加用中剂量Ara-C 3、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%以减轻化疗负担 Blood.2010;115:5137 LPA2005

  17. LPA 2005研究结果 高危组:增加中剂量Ara-C后，CIR显著降低 P=0.03 中低危组:降低MTN剂量后，疗效没有降低。LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异 Blood.2010;115:5137 LPA2005

  18. 增加中剂量Ara-C，高危组患者4年复发率再次下降近50%增加中剂量Ara-C，高危组患者4年复发率再次下降近50% Blood.2010;115:5137 LPA2005

  19. ARTA+ATO用于一线诱导治疗 2004年上海瑞金医院沈志祥等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。 对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者， 2011NCCN指南引用此文献作为重要 支持文献 ATRA+ATO组更快获得CR ATRA+ATO组PML-RAR 降幅更大 Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.

  20. 2010年北美协作组的研究（ C9710） N=481例 No As2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例 As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例 ATO用于巩固治疗的研究 Blood.2010;116:3751 C9710

  21. ATO组EFS、DFS显著获益 Blood.2010;116:3751 C9710

  22. ATO组OS有获益的趋势 Blood.2010;116:3751 C9710

  23. 系列临床研究证实： • 分层治疗能两次显著降低中、高危患者的复发，长期生存进一步获益 • 高中低危组全部加用ATRA • 增加IDA剂量 • 高危组加用中大剂量Ara-C • ATO可以使患者更快获得CR，DFS和EFS显著获益

  24. 维持治疗—APL 93 研究 欧洲 APL 协作组：APL 93 研究 576 名新诊断的APL患者，中位随访10年 Blood.2010;115:1690-1696

  25. 维 持 治 疗—APL93 研究 APL 93 10年跟踪研究显示间断ATRA+持续6-mp和MTX的方案疗效更佳，降低早期复发，而不增加远期复发，这样的效果在高白细胞（白细胞计数>5 ×109/L）的病人上更显著。 维持治疗方案如下： • MTX 15mg/m2/w ×2年 • 6-MP 50mg/m2/d ×2年 • ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年 Blood.2010;115:1690-1696

  26. 维 持 治 疗—AIDA0493 研究 欧洲GIMEMA, AIEOP, 和 EORTC 协作组 807名新诊断的APL患者，中位随访12年 Blood. 2011;117(18):4716-4725

  27. 各研究亚组长期生存无显著差异 Blood. 2011;117(18):4716-4725

  28. 是否要进行维持治疗存在争议！ AIDA0493研究（蒽环类药物为IDA，3个巩固治疗疗程）12年随访研究显示： 对于巩固治疗后PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。 French APL93研究（蒽环类药物为DNR， 2个巩固治疗疗程）10年随访研究显示： 间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。 这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。

  29. 2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定 新版说明书---- 首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2 两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过400mg/m2

  30. 总 结 • 虽然APL是可获临床治愈的疾病，但中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战 • 近10年来系列临床研究是分层治疗成为国际治疗共识，对降低APL的远期复发有重要意义 • 针对中高危患者，治疗策略是：ATRA+ATO+IDA+中剂量Ara-C • 要注意DNR说明书中对心脏毒性累积剂量的修改，关注APL患者长期心功能的随访

  31. Thank you for your attention!

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