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Prematuridade Extrema Predicção prognóstica

Prematuridade Extrema Predicção prognóstica. Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde SES/DF www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade extrema: 22-28 semanas*.

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Prematuridade Extrema Predicção prognóstica

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  1. Prematuridade Extrema Predicção prognóstica Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde SES/DF www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com

  2. Prematuridade Extrema / Predicção prognósticaPrematuridade extrema: 22-28 semanas* RN < 32 sem → > 2% dos nascidos vivos → > 85% sobrevivência Seguimento: 5 - 15% paralisa cerebral 25 – 50 % dificuldades cognitivas RN < 26 sem: somente 1 em 5 sem limitações aos 6 anos RN < 1000g (NIH Neonatal Research Network) 17% - paralisia cerebral 37% - problemas cognitivos 2% - surdez 2% cegueira Woodward LJ, 2006 Schimidt B , 2006 *Novais HMD, 2002:Untitled

  3. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Objetivo da Palestra: Como aconselhar ps pais dos RN pré-termos extremos? (25, 26, 27 semanas?) Sobreviverá? Se sobreviver terá uma vida normal ? Importante: identificar os RN de risco Meios diagnóstico: Ecocerebral, ressonância magnética, Fatores de Risco: Displasia Broncopulmonar Sepse Retinopatia da prematuridade Hemorragia Intraventricular/leucomalácia Crescimento inadequado Woodward LJ et al, 2006 Abbasi, 2004 Margotto PR (ESCS)

  4. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco para prognóstico ruim Crescimento inadequado - RN < 1000g intolerância fisiológica a alimentação – retardo na alimentação (com freqüência a dieta é suspensa por 12h (distensão abdominal) não repondo o que perdeu) - Nutrição parenteral precoce: limitada pela intolerância a glicose/lipidio Resultado: retardo do crescimento na Alta Cals/Kg < 65 nas 1ª 2 – 4 sem: com 1 ano, cabeça abaixo do tam. normal > 95 nos 1os 2 – 10 dias de vida: recuperação do crescimento da cabeça com 1 ano de vida. Abbasi S, 2004 Cooke R, 2006 Margotto PR (ESCS)

  5. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco Crescimento inadequado - Diretamente relacionado a um diferente crescimento na idade 1 a 3 e 7 anos e deficiente neurodesenvolvimento Crescimento dos meninos > que meninas Como otimizar o crescimento Inicio precoce de aminoácidos; (1ª, 12 – 24h) 1,5g/Kg/dia (equilíbrio nitrogenado negativo), níveis mais altos de insulina evita a hiperglicemia -Enterocolite Necrosante: 7,4 (1,5 – 36,1) -Mortalidade 13,1 (1,2 – 143) Cooke R, 2006 Kao LS, 2006

  6. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco Crescimento inadequado - Iniciar a enteral (NE) mínima (com 48h) o retardo do inicio – vamos ter mais intolerância (atrofia da mucosa intestinal) Ao suspender a NE iniciar a Nutrição Parenteral (NP) Ganho de peso adequado:gramas/dia Necessidade protéica: 3,6 g/kg/dia Leite humano fortificado: menos doença metabólica melhor crescimento “ Somos o que comemos” Cooke R, 2006 Margotto PR (ESCS)

  7. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hemorragia peri/intraventricular/ Infarto hemorrágico periventricular/ Leucomalácia periventricular/ Dilatação ventricular (DV) Margotto PR (ESCS)

  8. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hemorragia peri/intraventricular Seqüelas: - comprometimento parenquimatoso cerebral - hidrocéfalo pós-hemorrágico Grau I: hemorragia periventricular RM – redução de 16% na substância cortical a termo - perda das cels. precursoras astrocíticas - Destruição da matriz germinativa (MG) Volpe, 1995 Vasileiadis, 2004 Margotto PR (ESCS)

  9. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral MG – 10 a 24 sem fonte de precursores neurais > 24 sem: migração neuronal completa Percursores gliais oligodendrócitos/astrócitos (estágio tardio da gliogênese: astrócitos migram para camadas sup.cortex e são cruciais para a sobrevivência neuronal e desenvolvimento normal do córtex Vasileiadis, 2004 Margotto PR (ESCS)

  10. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Infarto Hemorrágico Periventricular (“ hemorragia parenquimatosa”, “hemorragia intrav.grau IV”: infarto secundário a obstrução da veia terminal ipsilateral a hemorragia intraventricular -Pico de ocorrência: 4º dia de vida -Lesão assimétrica -Necrose hemorrágica da substância branca periventricular Volpe, 1995 Margotto PR (ESCS)

  11. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Infarto Hemorrágico Periventricular Volpe, 1995 Margotto PR (ESCS)

  12. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica 4 dias vida Fatores de Risco - Lesão Cerebral Infarto Hemorrágico Periventricular: 710g,28 semanas Lesão cerebral no recém-nascido prematuro Autor(es): Paulo R. Margotto

  13. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Infarto Hemorrágico Periventricular: 1140g.28 semanas 19 dias de vida Lesão cerebral no recém-nascido prematuro Autor(es): Paulo R. Margotto Margotto PR (ESCS)

  14. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Leucomalácia periventricular Papel das citocinas: produzidas nos leucócitos e células endoteliais estimulados pela endotoxina TNF – α Interleucina (IL) – 2; IL - 1β; IL – 6 Induzem degeneração da mielina e apoptose oligodendrócita RPM (OR = 6,9) Corioamnionite (OR = 6,7) (rotura prolongada de membrana) Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do pré-termo Autor(es): Paulo R.Margotto

  15. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Leucomalácia periventricular Necrose da substância branca periventricular focal (ao redor dos cornos anteriores e trígonos dos ventrículos laterais). RN < 32 semanas: deficiente desenvolvimento das vasculaturas cerebrais penetrantes e periventriculares Volpe, 1995 Margotto PR (ESCS)

  16. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Leucomalácia periventricular (LPV) Ultra-som: - hiperecogenicidade periventricular (flare) Flare curto: 6 dias Flare intermediário: 13 dias Flare prolongado ≥ 14 dias Follow up: paralisia cerebral (8,3% - flare prolongado x 62 % - LPV cística) Localização fronto parieto-occipital:pior prognóstico LPV cística Dammann, Leviton, 1987 De Vries, 1988 Margotto PR (ESCS)

  17. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hiperecogenicidade periventricular(flare) 15 dias de vida 28 dias de vida Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do pré-termo Autor(es): Paulo R.Margotto Margotto PR (ESCS)

  18. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hidrocéfalo pós-hemorrágico 65% :Dilatação ventricular não progressiva (leve a moderada hemorragia) 35%: Dilatação ventricular progressiva (hidrocefalia obstrutiva) Volpe, 1995 Margotto PR (ESCS)

  19. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica 11 dias de vida Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hidrocéfalo pós-hemorrágico Significado perinatal das dilatações ventriculares cerebrais fetal e neonata Autor(es): Paulo R. Margotto 26 dias de vida Margotto PR (ESCS)

  20. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hidrocéfalo pós-hemorrágico: Prognóstico: 42 crianças seguidas entre 15 m – 15 anos com DVP permanente – 33% com desenvolvimento normal. Por quê o prognóstico é ruim? (Reinprecht et al, 2001) Estiramento neuronal e gliose – infusão de LCR na subst. Branca lesão cerebral isquêmica Alterações na maturação -dendrítica -neurônios corticais -dist. Nos neurotransmissores e na sinaptogênese Alterações reversíveis com correção precoce Roland (1997); Suda (1994); Hunt (2003); da Silva(1995); Mc Allister Jo, (1985)

  21. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hidrocéfalo pós-hemorrágico: Prognóstico: Prognóstico: O Nível de pressão e a duração do aumento de pressão do LCR – determinantes da lesão parenquimatosa intrínseca e atraso na maturação cerebral Falha da derivação – destruição da mielina (os axônios e a mielina são alvos primários da lesão) O conteúdo da mielina pode ser aproximar do normal se não houver lesão permanente dos axônios Van der Knaap (1991); Del Bigio ( 2001); Del Bigio (2004) Margotto PR (ESCS)

  22. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Paneth N, 1999 Fatores de Risco - Lesão Cerebral Dilatação Ventricular (DV) Há evidência patológica (presença de lesão na substância branca) e prognóstico (semelhante risco) de que a DV reflete algum grau de lesão na subs. Branca A DV é melhor vista com uma forma de lesão da subst. branca (risco de 50x de ecogenicidade ou ecoluscência parenquimatosa 29/30 com DV a termo: Paralisia Cerebral Kuban K, 1999 Pierrat V, 2000 Margotto PR (ESCS)

  23. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Dilatação Ventricular (DV) Ment e al (1999): DV moderada (10 – 15 mm) e severa (> 15 mm) a termo em RNPT -QI < 70: OR = 19 (4,5 – 80,6) - Paralisia Cerebral: 45 % x 7% (crianças sem DV) -Déficits: mais nos testes de avaliação da habilidade visual e motora Fatores de Risco: -RN com hemorragia intraventricular parenquimatosa -DBP (insulto hipóxico crônico – compromete a corticogênese) Margotto PR (ESCS)

  24. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Dilatação Ventricular (DV) Tang el al (2004): RN com 30 sem com desproporcional aumento do trígono ou corno occipital; Mais a esquerda – sem alterações no desenvolvimento; 88% resolução pode ser outra variante do desenvolvimento cerebral (nos casos de destruição da migração neuronal – a parede e a forma dos ventrículos são irregulares) Margotto PR (ESCS)

  25. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Ultra-sonografia (US) x Ressonância Magnética (RM) - RM: exame caro, transporte ao aparelho sedação - US: exame de baixo custo, beira do leito, pode ser repetido varias vezes - realizar US sequencial até a alta e repetir com 40 sem de IGPC : aumenta os achados alterados em 79% das crianças que desenvolveram paralisia cerebral (PC) - 29% (1/3) das crianças ≤ 32 sem com PC – sem diagnóstico se a US fosse restrito nas 1as 4 sem de vida Anormalidades ao ultra-som precedendo a paralisia cerebral nos recém-nascidos pré-termos de alto risco Autor(es): de Vries et al

  26. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Ressonância Magnética (RM) Na idade pós concepcional de 40 sem evidenciou moderada a severa anormalidade da substância branca em 21% das crianças que nasceram com ≤ 30 sem sendo predictor aos 2 anos de: Atraso cognitivo (OR: 3,6) Atraso Motor (OR: 10,3) Paralisa Cerebral (OR: 9,6) Deficiência Neurosensorial (OR = 4,2) Woodward LJ, 2006; Dammann O Leviton A, 2006 Margotto PR (ESCS)

  27. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral US sequencial: 1ª : 3 – 4 dias de vida Se anormal: repetir semanalmente 2ª: se normal: cada a 15 – 21 dias Repetir com 36 – 40 sem de IG pós concepcional de Vries (2004) Margotto PR (ESCS)

  28. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Ultra – sonografia (US) X Ressonância Magnética (RM) US: provê a melhor informação prognostica disponível na UTI Neonatal HIV parenquimatosa – lesão na substância branca prognóstico ruim HIV grau II – depende da DV ( reflexo de lesão difusa da substância branca ) Área de ecoluscência na substância branca – bem indicada de lesão focal da substância branca Margotto PR (ESCS) Dammann O Leviton A, 2006

  29. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral US x RM Inder TE, 2003: No moderno tratamento intensivo, a LPV cística (identificada pelo US) é achado incumum (RN < 26 sem): 4% x 35,4% dos RN com lesão difusa da substância branca Maalouf EF (1999): 79% destes RN a termo – lesão da susbstância branca não cística Dammann e Leviton (2006): A ventriculomegalia: é melhor vista como uma forma de lesão da subst. branca lesão na substancia branca cerebral – mais comum do que você pensa ultra-sonografia / ressonância Autor(es): Paulo R. Margotto

  30. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral US x RM Dos 5 componentes do escore da substância branca analisadas pela RM: Natureza e a extensão das anormalidades Perda do volume da substância branca periventricular Anormalidade Cística Dilatação ventricular Espessamento do corpo caloso 4 podem ser avaliados pela US, exceto o 1 e ainda mais: a informação prognostico deste achado permanece incerto e necessita de mais estudos com 40 sem de IG pós-concepção: RM nos pré-termos extremos quais a DV persiste ou aumenta Dammann O, Leviton A (2006) Margotto PR (ESCS)

  31. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Dilatação Ventricular (DV) RN de 27 sem, 980g, hemorragia intraventricular grau III O acompanhamento da DV mostrou aumento aos 3 e 5 meses. 2 meses 3 meses Margotto PR 5 meses

  32. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica RM evidenciou aos 3 e 5 meses: redução volumétrica do hemisfério cerebral esquerdo; atrofia do trato cortico – espinhal hemiatrofia esquerda das estruturas do tronco cerebral Fatores de Risco - Lesão Cerebral Dilatação Ventricular (DV) Margotto PR (ESCS) Margotto PR

  33. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Schimidt B (2003): 910 RN – 500 – 999g sobreviventes até a IGPc de 36 sem (Canadá, EUA, Austrália, N. Zelândia, Hong Kong): 1996 – 1998 Prognóstico ruim aos 18 meses: DBP: 2,4 (1,8 – 3,2) (38%) Lesão Cerebral: 3,7 (2,6 – 5,3) (51%) RP severa: 3,1 (1,9 – 5,0) (50%) Nos RN livres dessas morbidades o prognóstico ruim ocorreu em 18% Margotto PR (ESCS)

  34. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral Schimidt B (2003): Combinação de morbidades: % de prognóstico ruim DBP + lesão cerebral: 62% DBP + severa RP: 60% Lesão cerebral + severa RP: 78% DBP + Lesão cerebral + severa RP: 88% Assim, a combinação de 3 morbidades comuns a este RN – forte predição de morte ou deficiência neurosensorial Melhorar a habilidade do neonatologista para aconselhar os pais e para antecipar necessidades especiais. Margotto PR (ESCS)

  35. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Infecção Nosocomial Stool BJ (2004): RN de 401 – 1000g (1993 – 2001) Seguimentos dos 18 – 22 meses P. Cerebral: OR: 1,4 – 1,7 Desenv. Mental adverso: OR: 1,3 – 1,6 Desenv. Psicomotor adverso: OR: 1,5 – 2,4 Desenv. Visual adverso: OR: 1,3 – 2,2 Margotto PR (ESCS)

  36. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) (NNT=11) Rede Vermont Oxford(42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kgLPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) - Hiperglicemia, perfuração intestinal - sem redução da DBP com IGpC de 36 sem Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Metanálise de O Shea el al, Yeh el al e Shinwell e at Margotto PR (ESCS) Margotto PR

  37. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP - Yeh e cl (2004) :aos 8 anos de idade (inicio: 1as 12 h, 28 dias) - da DBP no grupo da Dexametasona {21% X 35% (p=0,08)} - Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04) { do volume substância cinzenta: explica o deficiente prognóstico cognitivo (Hack,1991)} Criança com menor PC – maior desabilidade Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS) Margotto PR

  38. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica • Os estudos diferem, principalmente na dosagem e no tempo de uso: • Estudos iniciais: Altas doses (longo tempo / 42 dias) • Que RN devem receber esteróide? • RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador/lesão pulmonar progressiva • Objetivo: EXTUBAR dentro de 3 dias • - Se não ocorrer a extubação - suspender Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS) Margotto PR

  39. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Dose preconizados (Alan Jobe) Dexametasona; 0,1 mg/kg/dia por 3 dias Evolução: a extubação foi possível ( RN respondeu) 0,1 mg/Kg por 3 dias 0,05 mg/kg por 3 dias Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS)

  40. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Tem estudos de follow-up com estas pequenas doses? Experiência em animais: - apoptose neuronal - redução da divisão celular - redução da diferenciação das cel neuronais - Redução da mielinização Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS)

  41. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica • Dados de 2007: com o uso destas pequenas doses (regime conservador) • Parikh NA et al (2007) 41 RN ≤ 1000g: • - 30 RN não receberam esteróide • 11 RN receberam dexametasona • > 28 dias • Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias) • Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9) • Ressonância Magnética : IGpc de 39 sem e 5 dias Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS)

  42. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Dados de 2007: com o uso destas pequenas doses Parikh NA et al (2007) Resultados: volume tecidual cerebral: 10,2% volume tecidual cortical: 8,7% substância cinzenta subcortical (19,9%) cerebelo (20,6%) Alterações significativas mesmo com controle de IGPc, peso ao nascer e DBP Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS)

  43. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica • Where are we now? • (Waterberg KL, 2007) • - os efeitos do corticoterapia podem ser: • - Conseqüência das drogas • - Dose • - Época de inicio • - Duração da terapia • Quem? Quando? Quanto? Até quando? • Doyle LW el al (2007): baixas doses de dexametasona após 7 dias de vida – não associado na morbidade (2 anos) • (29 RN - dexa x 27 RN placebo): necessário em definitivo ensaio com poder suficiente (814 RN) Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Margotto PR (ESCS)

  44. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura - Uso cuidadoso de O2 - Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) - Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível - Ao usar VM: Quais os objetivos - Uso precoce de CPAP Nasal Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Uso de esteróide de 42,4 x 13,9 Kaempf e cl, 2003 Aly, 2007 Margotto PR (ESCS)

  45. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo Avanço do cuidado perinatal e neonatal (a partir dos anos 70) > sobrevivência de RN imaturos (22 – 25 sem) O envolvimento da família é critico na decisão de realizar a reanimação:” Faça tudo de bom para o meu filho” Não iniciar ou interromper a reanimação: mesmo valor ético: Situação comum: Reprodução assistida, publicidade de bebês milagrosas na mídia Guia para decisão: dados de seguimento Vohr, Allen, 2005 Margotto PR (ESCS) Margotto PR

  46. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo Marlow et al (2005): Prognóstico aos 6 anos de RN ≤ 25 sem Grupo Controle : RNT Dados mais novos disponíveis e relevantes para a prática obstétrica e cuidado intensivo neonatal Provê informação crítica necessária na tomada de decisão Margotto PR (ESCS)

  47. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo RN 22 – 25 semanas Respiram através de bronquíolos terminais Alto risco para lesão cerebral: Hipoxia Isquemia Desnutrição Sepse Cascata de eventos Hemorragia Cerebral – lesão na subst. branca (LPV/VM) Deficiente desenvolvimento neuro comportamental Vohr, Allen, 2005 Margotto PR (ESCS)

  48. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo Canadá: reanimação de RN ≤ 25 sem:Terapia Experimental Decisão dos Pais: depende de como foram aconselhados Unidade de Neonatologia do HRAS: Vohr, Allen, 2005 Margotto PR (ESCS)

  49. Reanimação Neonatal • Recomendação: • RN pré-termo: • -< 23 seman : Não são Reanimados – Conforto • -24 -25 seman :Depende: • Resposta a Reanimação Inicial/Estabilização • Se na UTI: CPAP Nasal • - >= 26 seman : Reanimar sempre A Sala de Parto é o local mais inadequado para decidir. Dê ao RN o benefício da dúvida Margotto PR Margotto PR

  50. Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica • Objetivo da Palestra: Como aconselhar ps pais dos RN pré-termos extremos? (25, 26, 27 semanas?) Sobreviverá? Se sobreviver terá uma vida normal ? • Importante: identificar os RN de risco Meios diagnóstico: Ecocerebral, ressonância magnética, Fatores de Risco: • Displasia Broncopulmonar • Sepse • Retinopatia da prematuridade • Hemorragia Intraventricular/leucomalácia • Crescimento inadequado Woodward LJ et al, 2006 Abbasi, 2004 Margotto PR (ESCS)

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