1 / 15

Vysoko selektívny 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidový inhibítor Tyro3 kinázy

Vysoko selektívny 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidový inhibítor Tyro3 kinázy. Matúš Hlaváč. N.A.Powell , J.K. Hoffman , F.L. Ciske , M.D. Kaufmann , J.T. Kohrt , J.Quin III, D.J.Sheehan , A.Delaney , S.M.Baxi , C.Catana , P. McConnell , J.Ohren , L.A.Perrin,J.J Edmund,

liang
Download Presentation

Vysoko selektívny 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidový inhibítor Tyro3 kinázy

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Vysoko selektívny 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidový inhibítor Tyro3 kinázy Matúš Hlaváč N.A.Powell, J.K. Hoffman, F.L. Ciske, M.D. Kaufmann, J.T. Kohrt, J.Quin III, D.J.Sheehan, A.Delaney, S.M.Baxi, C.Catana, P. McConnell, J.Ohren, L.A.Perrin,J.J Edmund, Bioorgan. Med. Chem, 2013, 23, 1046-1050

  2. Trombóza • Dej, pri ktorom dochádza k zrážaniu (koagulácii) krvi za vzniku trombu • V tepnách má za následok nedokrvnosť (ischémiu) postihnutých oblastí, v žilách môže zhoršiť odtok krvi Rizikové faktory : dlhodobá nečinnosť dolných končatín, obezita, tehotenstvo, stavy po veľkých chirurgických zákrokoch Alena Broulíková, Interni Med., 2007, 9, 548-551 http://www.kxlaser.cz/pouziti/tromboza

  3. Clopidogrel(Plavix) - používa sa na liečbu arteriálnejtrombózy - ireverzibilne sa viaže na krvné doštičky a zabraňuje ich zhlukovaniu - neaktívna forma clopidorelu je metabolizovaná pečeňovými enzýmami za vzniku aktívneho lieku - 1/3 až 1/4 pacientov nie je dostatočne schopná Metabolizovať metabolizovaťclopidorel Gas6 ( growtharrestspecific 6) -protein patriaci do rodiny proteínov vit. K, ktorý hrá dôležitú úlohu v procese trombózy a hemostázy - Inhibícia Gas6 spôsobuje disfunkciu zrážania krvi a prevenciu proti trombóze - ligandpre tyrozínkinázové receptory Tyro3, Axla Mer

  4. Tyro3: - inhibícia špecif. protilátkami zabraňuje zhlukovaniu krvných doštičiek - výsledný efekt je porovnateľný s liečbou pomocou clopidogrelu - nebol zaznamenaný zvýšený prietokový čas krvi (bleedingtime) • Dôkaz využitia Tyro3 ako spôsob liečby trombózy bez • vedlajších účinkov na prietok krvi Dofetilidebindingassay: určuje aktivitu lieku k hERG

  5. Aktivita 1 2 3 4 5 6

  6. 2

  7. Selektivita  Ala571vrecko hrá dôležitú úlohu v selektivite inhibítora Skrátenie 2-pyrimidínového vedlajšieho reťazca a konformačné zmeny by mali zlepšiť zaplnenie Ala571 vrecka a tým zlepšiť selektivitu.

  8. R X Sky IC50 (µM) HLM t1/2(min) 29 2-OCH3 CH20.400 14 30 2-OCH2CH3 CH2 0.215 6 31 2,5-Cl2 CH2 0.355 6 32 2,5-Cl2 O 0.07 2

  9. Skrátený vedlajší reťazec vypĺňa Ala571 vrecko a zlúčeniny 29 a 31 preukazujú výbornú selektivitu k Tyro3 voči ostatným kinázam

  10. Záver - Bolo objavených niekoľko Tyro3 inhibítorov s 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidovým skeletom • Zlúčeniny s 2-fenyletylamino vedlajším reťazcom preukazovali vysokú inhibíciu Tyro3 • ale slabú selektivitu • Zlúčeniny s 2-benzylamino vedlajším reťazcom s orto- alebo meta- substituentami preukázali dobrú aktivitu, vynikájúcuselektivitu a slabú HML stabilitu - Zlepšenie HML stability bude predmetom skúmania v najbližšej dobe

  11. Ďakujem za pozornosť

More Related