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Telómeros e Imortalização

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Telómeros e Imortalização. David Moreira, T5 Manuela Fernandes, T14 Ricardo Coelho, T16. Telómeros Constituição Proteínas associadas Arranjo especifico Replicação de DNA Telomerase Morte Celular Programada Sinalização – P 53.

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Telómeros e Imortalização

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Presentation Transcript

  1. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Telómeros e Imortalização David Moreira, T5 Manuela Fernandes, T14 Ricardo Coelho, T16

  2. Telómeros Constituição Proteínas associadas Arranjo especifico Replicação de DNA Telomerase Morte Celular Programada Sinalização – P 53 Células Somáticas Ovelha Dolly Imortalização Cancro .Terapia génica . G-quadruplex Imortalidade Índice

  3. Complexos de DNA - proteínas que se encontram nas extremidades dos cromossomas lineares; Formados por repetidas sequências simples de DNA: 5’ TTAGGG 3’ Telómeros The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 193

  4. Telómero • Associado a proteínas • Arranjo específico Protege e caracteriza as extremidades cromossómicas: -diferenciadas das quebras cromossómicas -não sofrem processos de reparação. The Cell; 3ª Edição; Cooper, G. pág. 158

  5. TelómeroAssociado a proteínas • TRF 1( TTAGGG Repeat binding Factor 1) - regula o tamanho do telómero - interage com outras duas proteínas- “tankyrase” e TIN 2 (TRF1 Interacting Nuclear protein2) • TRF 2( TTAGGG Repeat binding Factor 2) - protege o telómero da fusão e de enzimas responsáveis por mecanismos de correcção de danos de DNA

  6. TelómeroArranjo específico T-Loop Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;

  7. TelómeroArranjo específico • Depende de: -Repetições das sequências simples de DNA; -Presença da TRF 2 que se liga ao sítio de formação do loop; T-loop The Cell; 3ª Edição; Cooper, G. pág. 158

  8. Telómeros • Apresentam diferentes tamanhos; • O tamanho crítico (mínimo) • Mecanismo de reparação do telómero: • Degradado

  9. Replicação de DNA • DNA polimerase • 5’ 3’, • 2 cadeias Ken Miller, 1998 Rápida Lenta fragmentos de Okazaki (5’- 3’)

  10. Replicação de DNA • Último fragmento de Okazaki não replicado; • Encurtamento dos telómeros Ken Miller, 1998

  11. Telomerase www.google.pt

  12. Telomerase • transcriptase reversa • ribonucleoproteína (RNP) www.google.pt Molécula de RNA AAUCCC Complementar à repetição telomérica Parte proteica

  13. A Telomerase • Reconhece a extremidade rica em G do telómero • Aumenta por complementaridade (molde de RNA) o comprimento dos telómeros • Espaço necessário para a adição de um primer de RNA continuação da replicação Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;

  14. Morte Celular Programada Telómeros mecanismo de “Relógio Despertador” • Encurtamento dos telomeros • Tamanho crítico • ALARME (Sinalização pela P53) • Senescência e Apoptose

  15. Sinalização - P53 • Quando o DNA é danificado, a proteína P53 é fosforilada por duas cínases: ATM e ChK2 Proteína P53 activa. Adaptado de The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 598

  16. Sinalização - P53 Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;

  17. Sinalização - P53 Ponto de controlo entre a fase G1 e S Paragem da mitose Entrada em senescência Adaptado de The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 598

  18. Morte Celular Programada “Overcoming replicative cell senescence by the forced expression of telomerase” Bekaert S, Derradji H, Baatout S. Laboratory for Biochemistry and Molecular Cytology, Department for Molecular Biotechnology, FLTBW-Ghent University, Belgium. 2004 Oct 1;274(1):15-30

  19. Células Somáticas • Células somáticas não possuem Telomerase • Encurtamento do tamanho dos telómeros • Activação dos sistemas de senescência e apoptose celular • MORTE www.google.pt

  20. Ovelha Dolly

  21. Ovelha Dolly

  22. Imortalização • Telomerase (falta ou mutação da proteína p53) • Cancro • Imortalidade (células somáticas)

  23. ImortalizaçãoCancro www.google.pt

  24. ImortalizaçãoCancro • Células cancerígenas Telomerase • Manutenção do tamanho dos telómeros • Sistemas de senescência e apoptose celular não são activados • Células imortais www.google.pt

  25. ImortalizaçãoCancro • Quimioterapia • Inibição da telomerase

  26. Procedimentos de terapia génica utilizados na cura contra o cancro: • Introdução de antisense RNA contra a cadeia de RNA molde; • Silenciamento do gene responsável pela expressão da telomerase pela utilização de RNAi ou shRNA; • Utilização de short peptid nucleic acid (PNA) capazes de se ligarem a essa cadeia molde;

  27. Procedimentos de terapia génica utilizados na cura contra o cancro: • Adição de ribozimas que clivem a cadeia molde; • Competição pela introdução de uma telomerase mutante negativa dominante; - Estes processos são promissores mas acarretam o problema da introdução de moléculas de grandes dimensões como RNA e péptidos nas células-alvo.

  28. G-quadruplex • Organização espacial das cadeias simples dos telómeros (não convencional) • Ligação de 4 guaninas Ligações de hidrogénio non-Watson-Crick www.google.pt

  29. G-quadruplex • Certos compostos estabilizam estes complexos por possuirem anéis aromáticos • Exemplo: proflavinas, porfirinas, acridinas, antraquinonas, triazinas e carbazoles A Telomerase não reconhece os telómeros Não são alvo da sua actividade www.google.pt

  30. Imortalidade • Se existisse telomerase nas células somáticas...

  31. Imortalidade www.google.pt

  32. Imortalidade www.google.pt

  33. Bibliografia • Livros: • Cooper, G.; Hausman, R.; The Cell; 3ª edição, 2004, Sinauer • Azevedo, C.; Biologia Molecular e Celular; 3ª Edição; Lidel; 1999 • Alberts, B., et al.; Molecular Biology of the Cell. 4th Ed., Garland Science, New york & London, 2002 • Artigos: • Telomere and telomerase as targets for anti-cancer and regeneration therapiesHsu YH, Lin JJ.Institute of Biopharmaceutical Science, National Yang-Ming,University, Taipei, Taiwan, China Acta Pharmacol Sin. 2005 May;26(5):513-8. • Overcoming replicative cell senescence by the forced expression of telomerase: Bekaert S, Derradji H, Baatout S. Laboratory for Biochemistry and Molecular Cytology, Department for Molecular Biotechnology, FLTBW-Ghent University, Belgium. 2004 Oct 1;274(1):15-30 • Internet: • http://www.sciencemag.org/feature/data/telomerase/delange.shl • http://aleph.se/Trans/Individual/Life • http://www.viewzone.com/aging.html • http://biocrs.biomed.brown.edu/Books/Chapters/Ch%205/Telomeres.html • www.uol.com.br/cienciahoje/chmais/pass/ch184/cancer.pdf

  34. Agradecimentos • À Dr. Isabel Martins pelo apoio e tempo disponibilizado • Ao serviço de Biologia Celular e Molecular pelo material fornecido • À Faculdade de Medicina pelas instalações

  35. FIM www.med.up.pt

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