D VİTAMİNİ VE KALSİYUM METABOLİZMASI

1. D VİTAMİNİ VE KALSİYUM METABOLİZMASI Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

2. Yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır: • Bunlardan biri kalsiferol (D2 vitamini)’dir. Bu madde, bir ön-vitamin olan bitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır.

3. Cildin ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferol(ergokalsiferol)’a dönüşür. • Bu madde karaciğerde ve böbreklerde hidroksillenmek suretiyle etkin (hormon) şekli olan 1,25 (OH)2D2 vitaminine çevrilir.

4. D vitamininin ikinci türü kolekalsiferol (D3 vitamini)’dür. • Bu madde dışarıdan alınmaz,vücutta sentez edilir, bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, bir hormon analoğunun prekürsörüdür.

5. Kısmen, hayvansal kaynaklı besinler içinde alınır. • Karaciğer ve böbreklerde biyotransformasyona uğrayarak etkin şekli olan, 1,25-dihidroksikolekalsiferol’a [1,25-(OH)2D3 vitamini’ne] dönüşür.

6. Absorpsiyon: • D2 ve D3 vitaminleri ince barsaktan absorbe edilirler. • Bu olay besinsel lipidlerin absorpsiyonu gibi safra asidlerinin varlığını gerektirir. • D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla absorbe edilir.

7. Dağılım: • D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel bir α-globülin olan D vitamini-bağlayan protein tarafından taşınırlar. • Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. • Kanda en fazla bulunan fraksiyon karaciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir.

8. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir. • Karaciğerde ve yağ dokusunda birikirler. • Buradaki vitamin stoku rezervuar görevi yapar.

9. Biyoaktivasyon: • Kolekalsiferol iki basamaklı bir biyotransformasyona (biyoaktivasyon) uğrayarak asıl etkin şekli olan 1,25-(OH)2D3’e (kalsitriol’a) çevrilir. • İlk basamak 25-hidroksilasyon basamağıdır.

10. Karaciğer hücrelerinde mikrozomal ve mitokondriyel yerleşim gösteren bir oksidaz tarafından 25-hidroksikolekalsiferol’a dönüştürülür. • İkinci basamak, 1 α-hidroksilasyon basamağıdır ve böbreklerde proksimal tubuluslarda olur.

11. Orada 25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyel bir sitokrom P450 enzimi olan 1α-hidroksilaz tarafından en etkin hormon şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferol’a (1,25-(OH)2D3’e) dönüştürülür.

12. Eliminasyon:D vitaminleri ve metabolitleri, steroidler gibi karaciğerde hidroksillenmek ve konjügasyon suretiyle inaktive edilirler. • Bu olayda karaciğerin mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazları (sitokrom P450 enzim türleri) kısmen rol oynarlar. • Fenitoin ve fenobarbital gibi epilepsili hastalarda uzun süre kullanılan ilaçlar, bu enzimleri indükleyip D vitamini ile onun etkin metabolitlerinin inaktivasyonunu hızlandırdıkları için nisbi D vitamini yetersizliği oluşturabilirler.

13. D vitamini reseptörleri: • D vitamini aktif metabolitlerini spesifik olarak yüksek afiniteli bir şekilde bağlayan ve onun hedef hücrelerdeki etkisine aracılık eden özel reseptörler barsak epiteli, böbrek tubulus hücreleri ve kemik hücreleri gibi hedef hücrelerde sitoplazma ve nukleus içinde bulunmuştur.

14. Bunlar steroid ve tiroid hormon reseptörlerine özellikleri bakımından benzer. • D vitamini reseptörüne en yüksek afinitesi olan madde 1,25-dihidroksikolekalsiferol’dur.

15. Fizyolojik ve farmakolojik özellikleri: • D vitamininin iki temel fizyolojik görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasını sağlayıp, bunların kan düzeyini yükseltmek ve ikincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik matriksine geçmesini sağlamaktır. Böylece kemiklerin mineralizasyonu mümkün olur.

16. D vitamini, bu ana görevi başlıca üç hedef yapıyı etkilemek suretiyle yapar: • 1.Barsaktan kalsiyum ve fosfat absorpsiyonu: D vitamini ve onun aktif metabolitleri ince barsak epiteli tarafından Ca++ absorpsiyonunu artırırlar. Daha ufak ölçüde olmak üzere fosfat ve magnezyum absorpsiyonunu da artırırlar.

17. 2.Kemikler:D vitamininin antiraşitik etkisi vardır.D vitamini yetersizliği yapılmış hayvanlarda osteoid dokuda kalsiyum birikmesini (kalsifikasyonu veya mineralizasyonu) artırdığı saptanmıştır. • D vitamininin anabolik etkisi de vardır. Böylece kemik protein matriksinin yapımından sorumlu olan osteoblastları aktive eder.

18. Böbrekler:1,25-(OH)2D3 ultrafiltrattaki Ca2+ ve fosfatın tubulus hücreleri tarafından reabsorpsiyonunu direkt etkisiyle artırır. • Böylece, kalsiyum ve fosfat itrahını azaltır.

19. D vitamini preparatları ve aktif türevleri: • Vücutta biyoaktivasyon sırasında doğal olarak oluşan aşağıdaki hidroksilli etkin D vitamini metabolitleri sentezle ilaç olarak yapılmışlar ve tıbbi kullanıma girmişlerdir: • 1a) Kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol): • Gravimetrik etki gücü ve efikasitesi en yüksek olan D vitamini türevidir. • Bu nedenle dozu dikkatli bir şekilde ayarlanmalı ve izlenmelidir. Doz fazla geldiğinde hızlı gelişen hiperkalsemi oluşturur.Fakat ilaç kesilince hiperkalsemi diğer türevlerin yaptığı hiperkalsemiye oranla daha çabuk kaybolur.

20. Klasik D vitaminlerine başlıca üstünlükleri şunlardır:i)kronik böbrek yetmezliği olgularında etkilidir,ii)etkisi daha çabuk başlar, iii)eliminasyon yarılanma ömrü (3-5 gün kadar), D vitaminlerininkine göre (3-4 hafta) çok kısa sayılır; bu nedenle aşırı doza bağımlı akut intoksikasyon belirtilerinin düzeltilmesi daha kolaydır.

21. Kronik böbrek yetmezliğine bağlı renal osteodistrofi’nin tedavisinde tercihen kullanılır. • Postmenopozal osteoporozda kalsiyum suplemantasyonu ile birlikte verilebilir. • Hipoparatiroidizme ve psödohipoparatiroidizme bağlı hipokalsemiyi hızlı bir şekilde düzeltir. • Kalsitriol tedavisi sırasında plazma Ca2+ düzeyinin belirli aralarla izlenmesi de tavsiye edilir.

22. Hiperkalsemi nedeniyle, kalp glikozidlerinin toksisitelerini artırmaları mümkündür. • Tiazid türevi diüretik alanlarda, kalsemiyi daha fazla yükseltirler. • 1b)Alfakalsidol (1α-hidroksikolekalsiferol): • Bundan önceki ilaç gibi güçlü, fakat ona oranla biraz daha düşük etkinlik gösterir. • Etkisi onunkine göre geç başlar ve daha uzun devam eder. • Kullanılış yönünden kalsitriola benzer.En önemli indikasyonu, kronik böbrek yetmezliği hastalarında gelişen renal osteodistrofinin proflaksisi ve tedavisidir. • 1c)Kalsifediol (25-hidroksikolekalsiferol): • Yukarıdaki iki türeve oranla, kütlesine göre gösterdiği etkinlik daha düşüktür.

23. Aktivasyonu için karaciğerde hidroksilasyonu gerekmediğinden malabsorpsiyon sendromu, kronik hepatobiliyer hastalıklar ve antikonvülsan ilaçlarla tedavi sırasında gelişen D vitamini eksikliğine bağlı osteomalazinin tedavisinde kullanılır. • Hidroksilli D vitamini türevlerinin gebe kadınlarda mutad doz düzeyinde güvenilir olup olmadıkları bilinmediğinden gebelik sırasında kullanılmaları tavsiye edilmez.

24. 2.Kalsipotriol: • D vitamininin 1α , 3β , 24-trihidroksi türevidir.Kemikten kalsiyum mobilizasyonu üzerindeki etkinliği kalsitriolunkine göre 100 kez daha düşüktür. • Psöriyaziste cilt lezyonları üzerine lokal uygulanır. Antipsöriyatik etki mekanizması halen aydınlatılmamıştır. • 3.Dihidrotaşisterol: D2 vitamininin indirgenmiş bir 3β-hidroksil türevidir.Benzer üstünlüklere sahip, önceki üç ilacın çıkması ile önemini kaybetmiştir.

25. Kullanılış: • Diyette D vitamini eksikliğine bağlı beslensel (nütrisyonel) raşitizm:Ağızdan veya i.m. İnjeksiyonla günde 3.000-5.000 ünite dozunda D vitamini verilerek tedavi edilir. Vitaminle birlikte kalsiyum preparatları da verilir. Raşitizmin önlenmesi için ağızdan günde 400 ünite verilir. • Osteomalasi: Tedavi için rutin olarak ağızdan günde 1.500-3.000 ünite ve akut durumlarda ağızdan veya parenteral günde 50.000 ünite vitamin verilir.

26. Refrakter (D vitaminine rezistans) raşitizm: Günde 40.000-60.000 ünite dozunda D vitamini ve 1-3 g oral fosfat verilir. • Renal osteodistrofi:Tedavisi için ya yüksek dozda D vitamini kullanılır veya kalsitriol ve alfakalsidol gibi 1α-hidroksilli ilaçlar verilir. • Hipoparatiroidizm: Günde 100.000 ünite dozunda verilmesi gerekir. Duruma göre alfakalsidol veya kalsitriol kullanılabilir.

27. D vitamini zehirlenmesi • Günde 10.000 ünite vitaminin üç aydan fazla verilmesi hipervitaminoza neden olabilir. • Hiperkalseminin önlenmesi için D vitamini, 4.000 ünite veya daha yukarı farmakolojik dozda veriliyorsa ve kalsitriol ve benzeri ilaçlarla tedavi sırasında kan kalsiyum düzeyi mutlaka, ayrıca D vitamini metabolitlerinin düzeyi izlenmelidir.

28. D vitamininin terapötik indeksi bebek ve çocuklarda oldukça düşüktür.Hiperkalsemi uzun sürerse bebeklerde mental ve fiziksel gelişmede gerileme yapar. • Gebelerde gelişen D hipervitaminozu fötusta şekil bozukluklarına ve fötal hipoparatiroidizm oluşmasına yol açar.

29. Kalsitonin • Kalsitonin, kemikler üzerindeki antirezorptif temel etkisiyle plazmadaki kalsiyum konsantrasyonunu düşürür ve yükselmesini baskılar; paratiroid hormonun fizyolojik antagonistidir. • Preparatları: • Kalsitonin’in balıklardan ve domuz tiroidinden hazırlanan preparatları vardır. Günümüzde sentetik insan ve somon kalsitonininden hazırlanan müstahzarlar kullanılmaktadır.

30. Kullanılışı • Kalsitonin’in kullanılış yerlerinden biri; hiperparatiroidizm ve tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı gibi durumlarda gelişen hiperkalseminin tedavisidir. • Kadınlarda, postmenopozal osteoporozun önlenmesi ve tadavisi için kullanılabilir. • Paget hastalığının spesifik iki ilacından biridir (diğeri bifosfonatlar).

31. Bifosfonatlar • İnorganik pirofosfatın, organik analoglarıdır. • Bifosfonatlar, kimyasal ve enzimatik hidrolize dayanıklıdırlar. • Pirofosfat gibi, kalsiyum fosfat kristallerine yüksek afiniteli şekilde bağlanırlar;böylece kristalin büyümesini, kümeleşmesini ve çözünmesini inhibe ederler. Bu suretle in vitro hücre ve kemik kültürlerinde meydana getirilen veya osteoklastların in vivo yaptığı kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler. • Bifosfonatlar oral biyoyararlanımı çok düşük olan ilaçlardır.

32. Başlıca indikasyonları şunlardır: • A) Osteoporoz:Osteoporozlu insanlarda kemik kaybını yavaşlattıkları saptanmıştır. • B) Paget hastalığı:Primer olarak kemik rezorpsiyonunu ve onunla kenetli olan kemik oluşumunu sekonder olarak inhibe ederler. • C) Tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı:Bifosfonatlar kemikte yerleşmiş tümörün veya metastazın yaptığı lokal kemik yıkımını, lokal ağrıyı ve hiperkalsemiyi etkin şekilde azaltabilirler.

33. D) Diğer durumlar:Bifosfonatlar deney hayvanlarında deneysel ektopik kalsifikasyon ve osifikasyonu önleyebilirler.İnsanlarda etkinliği tartışmalıdır. • İlaçlar: • Tıbbi kullanıma giren ilk bifosfonat bileşiği etidronat’tır. Daha sonra alendronat, klodronat, pamidronat ve tiludronat çıkmıştır.