1 / 33

Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin)

Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin). Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899. Analgetika a NSAID. Látky snižující krevní tuky. Antineoplastika, protinádorové léky. Neuroaktivní látky (antiepileptika, antidepresiva). -blokátory.

lilah
Download Presentation

Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Rezidua léčiv v životním prostředí III(Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin) Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899

  2. Analgetika a NSAID Látky snižující krevní tuky Antineoplastika, protinádorové léky Neuroaktivní látky (antiepileptika, antidepresiva) -blokátory Upravená odpadní voda Povrchová voda K. Fent et al. / Aquatic Toxicology 76 (2006) 122–159

  3. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) • slabé kyseliny reversibilně či ireversibilně inhibující enzym cyklooxygenázu (COX-1 a COX-2) - vliv na syntézu prostaglandinů (zánětlivé procesy) • u ptáků mají prostaglandiny vliv na tvorbu vaječné skořápky – vystavení inhibitorům COX vede ke ztenčení skořápky !!! • u ryb hrají prostaglandiny klíčovou roli při reprodukci - parakrinní signalizace ve vaječnících, stimulace ovulace, produkce estradiolu, vliv na sexuální chování samců i samic • makrofágy ryb (např. pstruh duhový) syntetizují enzym podobný lidskému COX – homologie savčího a rybího COX-2 = 84%, homologie COX-1 = 77% • Akutní ekotoxicita • nejtoxičtější diclofenac – EC50 a LC50  100 mg.L-1 pro všechny testy • U NSAID neexistuje korelace mezi Log KOW a LC50 pro Daphnia magna Daphnia magna

  4. Analgetika a NSAID – akutní toxicita K. Fent et al. / Aquatic Toxicology 76 (2006) 122–159

  5. K. Fent et al. / Aquatic Toxicology 76 (2006) 122–159 Analgetika a NSAID – chronická toxicita

  6. Nesteroidní protizánětlivé léky Diclofenac • akutní toxicita pro vodní organismy při koncentracích  100 g.L-1 • pstruh duhový (Oncorhynchusmykiss) • BCF = 10 – 2 700 (játra) a 5 – 1 000 (ledviny) • 1 g.L-1 po dobu 28 dní - cytologické změny na játrech, ledvinách a žábrách • 5 g.L-1 po dobu 28 dní - léze na ledvinách a skřelíh DICLOFENAC Pstruh duhový

  7. Nesteroidní protizánětlivé léky Diclofenac • na počátku 90-tých let 20. st. – dramatický pokles (95%) populace bělohlavých supů(Gyps bengalensis) v jižní Asii • mnoho hypotéz o příčině – např. patogenní organismy, pesticidy • akutní selhání ledvin v důsledku akumulace kyseliny močové Sup bengálský • Prof. J. Lindsay Oaks (Washington State University) – příčinou diclofenak(Nature,2004). • V Asii využíván ve veterinární medicíně – mršiny likvidovány v tzv. supích restauracích • diclofenak selektivně toxický pro supy • nárůst případů vztekliny • Indie - regulace používání diclofenaku ve veterinární medicíně Supí restaurace

  8. Nesteroidní protizánětlivé léky Ibuprofen • Medaka japonská (Oryzias latipes) - vitelogeneze, zvětšená játra a zvýšená produkce vajíček • test na Daphnia magma - redukce populací v rozmezí koncentrací 0-80 g.L-1 • okřehek (Lemna minor) - 7 dní,1 000 g.L-1, inhibice růstu (75% pokles) • sinice Synechocystis - 5 dní, 10 g.L-1 stimulace růstu (75% nárůst) Medaka japonská Okřehek menší Ibuprofen

  9. Nesteroidní protizánětlivé léky Acetaminofen – Paracetamol • Brown Tree snake (Boiga irregularis ), původem z východní Indonésie, invazivní druh na Guamu 1940 – 1950) • bez přirozených nepřátel – odhad hustoty populace 15 000 jedinců na čtvereční míli • decimuje populace ptáků, netopýrů a plazů • velké ekonomické ztráty – uštknutí lidí, likvidace domácích zvířat, poškození elektrického vedení • 80 mg v potravě (mrtvé myši) zabije hada do tří dnů. • dosud nepopsány otravy jiných živočichů J. J. Johnston et al. Environ. Sci. Technol. 2002, 36(17):3827-3833.

  10. Léčiva jako biocidy

  11. -blokátory kompetitivní inhibitory -adrenergního receptoru, snížení krevního tlaku • Propranolol • vysoce lipofilní látka - Log KOW = 3,48 • stabilizace buněčné membrány - snížení prostupnosti Na+, K+ a Ca2+ iontů • ryby - chronický účinek zasahuje kardiovaskulární systém a reprodukci • Ceriodaphnia dubia - reprodukční toxicitaNOEC 125 g.L-1 a LOEC 250 g.L-1 • Hyalella azteca - reprodukční toxicita, 27 dní, 100 g.L-1 • Medaka japonská - 4 týdny, snížený počet vajíček při 0,5 a 1 g.L-1, nikoli však při 50 a 100 g.L-1, změna hladiny vitellogeninu nepozorována, pozorována změna hladiny oxytoxinu C. dubia H. azteca

  12. -blokátory S.K. Khetan et al. / Chem. Rev. 107 (2007) 2319–2364

  13. Látky snižující obsah krevních tuků • Statiny • inhibice koenzymu HMG-CoA - zpětnovazebná kontrola syntézy cholesterolu • u hmyzu v juvenilním stádiu inhibice syntézy hormonů • Fytotoxicita – inhibice syntézy rostlinných sterolů (50%) u okřehku (Lemma giba) při sedmidenní expozici 64 g.L-1 lovastatinu a 36 g.L-1 atorvastatinu (PEC/PNEC 0,1) • 96 test na krevetě (Palaemonetes pugio) - simvastatin - LC50 (larva) = 1,18 mg.L-1 a LC50 (dospělá kreveta) > 10 mg.L-1 • test na buchance (Nitocra spinipes) - 96-h LC50 = 0.81 mg.L-1 • koncentrace statinů v neupraveném čistírenském kalu4-117ng.L-1, v povrchové vodě 1 ng. L-1 • snížení koncentrace cholesterolu (statiny, fibráty) a triglyceridů (fibráty) v krvi Paleomonetes pugio Nitocra spinipes

  14. Látky snižující obsah krevních tuků Statiny Atorvastatin Lovastatin Simvastatin

  15. Látky snižující obsah krevních tuků • Fibráty • vliv na transkripci genů pro proteiny řídcí metabolismus tuků – aktivace některých enzymů • aktivace specifického transkripčního faktoru patřícího do skupiny nukleárních hormonálních receptorů - PPARs (peroxisome proliferatoractivated receptors) • PPAR receptory u ryb a lidí - ze 43-48 % shodné sekvence aminokyselin, klofibrát a benzafibrát – indukce PPAR v hepatocytech lososa • fibráty indukují vznik hepatokarcinomu u myší – oxidativní stres spojený s indukcí tvorby peroxisomů a následnou tvorbou H2O2

  16. Fibráty S.K. Khetan et al. / Chem. Rev. 107 (2007) 2319–2364

  17. Látky snižující obsah krevních tuků • Fibráty • vliv na aktivitu CYP-450 u ryb – popsána indukce i inhibice • Danio rerio - expozice klofibrátu 0,5 - 1 mg.L-1 v larválním stadiu - změny morfologických charakteristik, letargie • karas zlatý (Carasius auratus) - 14 denní expozice gemfibrozilu 1,5 g. L-1 - více než 50% pokles hladiny testosteronu • gemfibrozil – v krevní plazmě zlatého karase během 14 dnů 113-krát vyšší koncentrace než ve vodě (BCF = 113) • vysoká perzistence metabolitů (kyselina klofibrová) v ŽP - tato látka detekována i v pitných vodách a v Severním ledovém oceánu gemfibrozil Danio rerio Zlatý karas

  18. Neuroaktivní látky - Antidepresiva • inhibice zpětného vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny • u ryb serotonin ovládá chování (agrese, chuť k jídlu, obrana teritoria), endokrinní funkce a reprodukci • Fluoxetin (Prozac) • ryba kněžík dvoupruhý (Thalassoma bifasciatum) -samečci ztrácí schopnost teritoriální agrese po dvoutýdenní expozici 6 g.L-1 • střevle americká (Pimephales promelas) - snížená schopnost ulovit kořist při expozici 23,2 – 100,9g.L-1 koncentrační a časová závislost • medaka japonská (Oryzias latipes) – při koncentraci 0,1-5 g.L-1 - zvýšená tvorba estradiolu, předčasná dospělost samiček mimo hlavní sezónu • korýš (Gammarus pulex) – nízké koncentrace (10-100 ng.L-1 vyvolávají snížení pohyblivosti, vysoké koncentrace (1 g.L-1 - 1 mg.L-1) bez efektu (?) Střevle americká Kněžík dvoupruhý

  19. Neuroaktivní látky - Antidepresiva • Fluoxetin (Prozac) • ryba živorodka komáří (Gambusiaaffinis) - opožděná pohlavní dospělost samečků - 614 g.L-1 , 7 dní • korýš (Daphniamagna) – 30 denní test • Fluoxetin 36g.L-1 – zvýšená plodnost • Fluoxetin 36g.L-1 + klofibrát 10g.L-1 - výrazné deformace těla • Fluoxetin 36g.L-1 + klofibrát 100g.L-1 - výrazné zvýšení mortality Živorodka komáří • Fluovoxamin • v koncentraci 0,32 g.L-1 vyvolává tření a předčasné dozrávání oocytů u škeble slávičky mnohotvárné (Dreissenapolymorpha) Slávička mnohotvárná

  20. Neuroaktivní látky - Antiepileptika • látky ovlivňující CNS - snížení neuronální aktivity • blokáda napěťově řízených iontových kanálů pro Na – karbamazepin • zvýšení inhibičního účinku GABA - benzodiazepiny Karbamazepin • karcinogen pro myši, u savců neprokázána mutagenní aktivita • LC50(Daniorerio) = 43 g.L-1, EC50(Daphnia magma) = 92 g.L-1 • snížená aktivita blešivce potočního (Gammaruspulex) při 1 - 10 ng.L-1 • závažné poškození jater, ledvin a žáber u kapra - 20 g.L-1 • vysoké koncentrace v sedimentech Blešivec potoční

  21. Steroidní hormony

  22. Steroidní hormony • rozsáhlá studie vodních toků v USA (Kolpin et al., 2002) • max. koncentrace EE2 831 ng.L-1 a medián 73 ng.L-1 • max. koncentrace mestranolu 407 ng.L-1 a medián 74 ng.L-1 • v Evropě v upravené odpadní vodě běžné koncentrace estrogenů 0 - 9 ng.L-1(Baronti et al.,, 2000), odtok z ČOV 0,5 ng.L-1 • celoživotní studie Danio rerio - EE2 • mezi 1-25 ng.L-1 - na dávce závislá zvýšená produkce vitellogeninu • 1 ng.L-1 - změna poměru pohlaví (↑ samičky) • 2 ng.L-1 - kompletní změna pohlaví • reprodukční studie Danio rerio - EE2, 5 ng.L-1 • F(0) generace (40 dní) - žádný vliv na reprodukci • F(1) generace (celoživotně) - 56% pokles plodnosti, u samečků nevyvinuté pohlavní orgány, intersex

  23. Steroidní hormony • vliv na reprodukci, vitellogenezi, poměr pohlaví u medaky japonské, pstruha duhového a střevle potoční při dlouhodobé (celoživotní) expozici EE2 v koncentracích 0,2 - 2 ng.L-1 • LOEC pro zvýšenou vitellogenezi u medaky japonské, střevle potoční a Danioreriopři dlouhodobé expozici E2 - 8,9; 28,6 a 85,9 ng.L-1 • Změna poměru pohlaví žáby drápatky (Xenopustropicalis) po expozici 1,8 ng.L-1 EE2 v larválním stádiu vývoje

  24. Cytostatika • inhibice proliferace rychle se dělících buněk nádoru • přímá interakce s DNA (alkylační činidla, cis-platina) • změna struktury nukleotidů (antimetabolity) • inhibice topoisomeraz - enzymů ovlivňujících terciální strukturu DNA • narušení funkce mikrotubulů (rostliné alkaloidy) • anti-estrogenní aktivita • prokázané karcinogeny (IARC-třída 1A) • alkylační činidla - Busulphan, Chlorambucil, Cyklofosamid • inhibitory topoisomeráz - etoposid v kombinaci cis platinou a bleomycinem • pravděpodobné karcinogeny (IARC -třída 2A) • přímá interakce s DNA - cis-platina • inhibitory topoisomeráz - Doxorubicin, Etoposid, Teniposid • potencionální karcinogeny (IARC -třída 2B) • přímá interakce s DNA - Bleomycin, Dakarbazin, Melfalan, Streptozocin • inhibitory topoisomeráz - Amsakrin

  25. Cytostatika • běžně používáno přes 50 účinných látek - aplikace ze 75 % v ambulantním režimu, zbytek během hospitalizace v nemocnici, stoupá podíl domácích aplikací • obvyklá koncentrace v povrchových vodách < 1 ng.L-1, v nemocničních odpadních vodách nárazově koncentrace jednotlivých látek > 50 g.L-1 - výrazné kolísání během dne, vysoká koncentrace aktivních metabolitů • obecně nízká biodegradace všech skupin cytostatik, malá adsorpce na aktivovaný kal, průchod ČOV beze změny - spolu s antibiotiky negativní vliv na biotu ČOV (synergický efekt) • Zounková et al., 2007 • cytostatika - cyklofosfamid, 5-fluorouracil, cisplatina, etoposid a doxorubicin • organismy - bakterie Pseudomonas putida (destruent), korýš Daphnia magna (konzument) a řasa Pseudokirchneriella subcapitata (konzument)

  26. Cytostatika cis-platina cyklofosfamid 5-fluorouracil etoposid doxorubicin

  27. Zounková et al., Environmental Toxicology and Chemistry, Vol. 26, No. 10, pp. 2208–2214, 2007

  28. Zounková et al., Environmental Toxicology and Chemistry, Vol. 26, No. 10, pp. 2208–2214, 2007

  29. Antibiotika • v EU spotřeba okolo 10 000 t ročně (FEDESA, 1997) • 5 000 t veterinární medicína (3 500 t profylaxe a terapie, 1 500 podpora růstu) • 5 000 t humánní medicína • nebezpečí vývoje rezistentních kmenů v biologických filmech (odpadní roury, aktivovaný kal v ČOV) • nízká biodegradabilita některých AB (chinolony, nitroimidazoly, sulfonamidy) • v ČOV upřednostněna absorpce na částicích aktivovaného kalu před biodegradací (Ciprofloxacin) • fotolýza jako hlavní způsob degradace (Fluorchinolony) • dlouhé biologické poločasy ve vodním prostředí •  - laktámy 200 dní • tetracykliny 300 – 500 dní

  30. Antibiotika • hnojení kalem z ČOV s obsahem antibiotik • negativní vliv na nitrifikační bakterie • snížení produkce plodin, bioakumulace v plodinách • inhibice růstu fotosyntetizujících organismů ve vodách • inhibice růstu zelených řas Selenastrum capricornutum - EC50 (erithromycin) = 37 g.L-1, EC50 (dihydrostreptomycin) = 110 g.L-1, EC50 (oxytetracycline) = 340 g.L-1, EC50 (tylosin) = 410 g.L-1 • EC50 (sulfonamidy) = 1,5 - 2,3 mg.L-1, EC50 (ampicillin) > 1 000 mg.L-1 • sinice Synechocystis a okřehek inhibice růstu erythromycinem 1-1 000 g.L-1) • synergické efekty - sulfamethoxazol a trimethoprim • další účinky na vodní organismy • Neomycin - vliv na reprodukci a přežitíDafnia magmaEC50 = 0,09 - 0,74 g.L-1

  31. Těžké kovy koncentrace Pt, Hg a Gd v odpadních vodách z nemocnic mohou být vyšší než v komunálních odpadních vodách • Platina • cis – platina a karboplatina (cytostatika) • zubní laboratoře – efektivní sběr odpadů • Rtuť • diagnostické látky (Thiomersal) • desinfekce (Merbromin, Nitromersol) • diuretika (mercorophylin) • teploměry - pokles • Kovy vzácných zemin (gadolinium, indium, osmium) • organokovové Gd – magnetická rezonance (MRI) • v nemocničních odp. vodách 1 – 100 ug/l (přirozené pozadí – 0,001 ug/l) • kontrastní media s Gd – nebiodegradabilní • Gd3+ - apoptóza makrofágů, poškození hepatocytů

  32. Dezinfekční prostředky • kvartérní amonné soli – kationaktivní baktericidy • spotřeba 777 t Belgie, 21 450 t Francie, 28 892 t UK (1997) • úroveň v nemocničních odpadních vodách - jednotky mg/l • úroveň na výtoku z komunálních ČOV – setiny až desetiny mg/l • poškození vodních mikroorganismů v nízkých koncentracích • benzalkonium chlorid IC50 (aktivovaný kal) = 10 mg/l • inhibiční efekt na denitrifikační bakterie už při 1 – 2 mg/l • vznik rezistentních kmenů

  33. (Eko) toxikologie komplexních směsí opakovaná expozice stopovým množstvím látek pod prahem účinku • potenciál aditivního účinku u látek se stejným mechanismem účinku • potenciál synergického účinku • hormeze – protektivní účinek podprahových koncentrací způsobený aktivací obranných mechanismů • toxickou látkou indukovaná ztráta tolerance • znalostní vakuum o toxických účincích ultra-stopových koncentrací – vliv detekčního limitu analytických metod • znalostní vakuum o účincích léků na necílové receptory (organismy) – biochemické mechanismy studovány zejména pro terapeutický účinek • rozdílná citlivost organismů • pseudo-perzistence léčiv • kontinuální tok léčiv a jejich metabolitů do ŽP způsobuje jejich přetrvávání v ŽP i v případě že mají krátký poločas degradace

More Related