Biologické účinky ionizujícího záření

1. Biologické účinky ionizujícího záření Doc. Ing. Jindřiška Heřmanská,CSc. Ústav biofyziky UK 2.LF

2. První poznatek o biologických účincích ionizujícího záření • 1895 - německý fyzik Röntgen ohlásil objev paprsků X • 1896 - výrobce Crookesových trubic Grube zjistil na hřbetu ruky kožní změny,které přešly přes stadium puchýřů a vředů v jizvu

3. Význam poznatků o biologických účincích IZ • Jsou východiskem k odvození kritérií a koncepce radiační ochrany • Jsou základem zdravotní péče při poškození zdraví ionizujícím zářením

4. Poznatky o biologických účincích IZ • Bezprostřední radiační poškození pozorována po nehodách se zdroji IZ • Vyčerpávající studie o zkušenostech s ošetřením více než 200 osob trpících akutní nemocí z ozáření předložili v roce 1986 po havárii v Černobylu sovětští odborníci. • V samostatné odborné publikaci IAEA byly popsány důsledky ozáření a kontaminace 137Cs, jimiž byly postiženy desítky lidí v Brazilské Goiani v roce 1985

5. Poznatky o biologických účincích IZ • Poznatky o bezprostředních reakcích organismu na ozáření a o některých typech pozdních účinků byly získávány z radioterapie

6. Epidemiologická metoda průzkumu • Již v souborných kazuistikách předválečného období: poukázáno na vyšší výskyt kostních sarkomů u žen, které pracovaly s izotopy 226Ra a 228Ra používanými na svítící ciferníky hodinek a leteckých přístrojů • Jiným klasickým souborem jsou horníci uranových dolů ohrožení rakovinou plic • V lékařském tisku bylo opakovaně referováno o rakovinách kůže, komplikujících chronickou radiační dermatitidu rentgenologů

7. Epidemiologická metoda průzkumu • V Japonsku zorganizována rozsáhlá studie v Hirošimě a Nagasaki po sčítání lidu v r. 1950, tedy 5 let po zasažení měst jadernou zbraní. Průzkum: japonsko-americká výzkumná instituce Radiation Effects Research Foundation. Výsledky k dispozici, ve výzkumu se pokračuje • V ČR v roce 1970 zahájena - s využitím dříve získaných dat-studie u horníků uranový dolů. Nejdéle sledovaná skupina: nastoupivší práce v letech 1948-1952

8. Výsledky experimentálních studií - I • Americký genetik H.J. Müller: v roce 1946 Nobelova cena za průkaz vlivu záření X na genové mutace u Drosophil (banánové mušky) • 1946 - 1986: pod vedením J. G. Grigorjeva realizován na 246 psech pokus simulující pomocí záření gama zátěž posádky při letu kosmické lodi na Mars

9. Výsledky experimentálních studií - II • Americký projekt v Salt Lake City na psech linie Beagle - zaměření na vnitřní ozáření dlouhodobě působícími osteotropními nuklidy, především plutonium, americium, izotopy radia, apod.

10. Základní charakteristiky účinků IZna živé systémy • Působení IZ na živou hmotu: nejprve se řídí zákony platnými i pro látky neživé - absorpce energie ionizací a excitací • Navazuje řada dějů podmíněných složitou organizací živé hmoty

11. Teorie biologických účinků - I • Snaha jednotně vyložit účinky IZ na živou hmotu - podnět k vypracování teorií, které zachycují období od absorpce energie IZ až po stabilizované poškození molekuly vedoucí k morfologických a funkčním změnám na úrovni buněčné, orgánové nebo celého organismu

12. Teorie biologických účinků - II • Zásahová teorie (teorie přímého účinku) • Radikálová teorie (teorie nepřímého účinku) • Teorie duálové radiační akce • Molekulárně - biologická teorie

13. Zásahová teorie Vychází z úvahy o přímém poškození citlivého objemu, kdy dochází k lokální absorpci energie a fyzikální, fyzikálně-chemické nebo funkční změně zasažené struktury

14. Radikálová teorie Bere za základ radiolýzu vody - více než 70% biologického materiálu je tvořeno vodou. Zásahem molekul vody IZ vznikají H a OH radikály a produkty schopné oxidace (HO2, H2O2), které mohou nepřímo ovlivnit metabolické děje

15. Teorie duálové radiační akce - I • Vychází ze dvou směrů - ze studia chromozomálních aberací v buňkách a z mikrodozimetrických studií • Předpokládá se, že záření vyvolává v živé hmotě subléze, které jsou úměrné dávce • Kombinací dvou sublézí vzniká primární biologická léze - poškození

16. Teorie duálové radiační akce - II • Řídce ionizující záření (, fotonové záření) vytváří při průchodu elementárním objemem po jedné sublézi  primární biologická léze vzniká v důsledku průchodu dvou jednotlivých částic • Počet primárních lézí závisí převážně na čtverci dávky

17. Teorie duálové radiační akce - III • Hustě ionizující záření (, neutrony) vytváří při průchodu elementárním objemem dvě subléze • Počet primárních lézí je převážně úměrný dávce

18. Molekulárně - biologická teorie Uvažuje, že poškození vzniká kombinací dvou primárních jevů odehrávajících se na dvojvláknech DNA. Poškození je pravděpodobnostně závislé na počtu vzniklých zlomů a působení reparačních dějů

19. Účinky záření na buňku a tkáně • Lze rozdělit do dvou skupin: • Smrt buňky (buněčná deplece) • Změna cytogenetické informace

20. Smrt buňky (buněčná deplece) • Možnost usmrcení v interfázi: předpokladem je povšechná denaturace buněčných složek, tedy vysoká dávka záření • Významnější typ: zánik vázaný na mitózu. Pozorován při menších dávkách záření. • Poškození buňky se projevuje tím, že není schopna se dále dělit. • Tedy smrtící účinek se nejvíce projevuje v tkáních, kde probíhá rychlé buněčné dělení.

21. Změna cytogenetické informace • Záření vyvolává mutace • Gametické mutace: týkají se zárodečných žláz, propagují se do dalších generací, zodpovědné za genetické účinky záření • Somatické mutace: týkají se ostatních orgánů a tkání, projevují se u jejich nositele, mají vztah ke vzniku rakoviny

22. Vnímavost tkání k vyvolání akutních klinických změn (destrukce tkáně) - I • Mírou je hodnota prahové dávky • Zvláště vysokou radiosenzitivitu vykazují tkáně, které se rychle dělí - vysvětlováno tím, že mitotická smrt je převládajícím typem buněčné smrti v důsledku působení IZ

23. Vnímavost tkáně k vyvolání akutních klinických změn (destrukce tkáně) - II • lymfoidní orgány, aktivní kostní dřeň, pohlavní žlázy, střevo • kůže a epiteliální výstelky (hltan, jícen, žaludek, močový měchýř), oční čočka • jemné cévy, rostoucí chrupavka, rostoucí kost • zralá chrupavka a kost, dýchací ústrojí, žlázy zažívacího traktu, endokrinní žlázy • svaly, centrální nervový systém

24. Vnímavost tkání ke vzniku zhoubných nádorů po ozáření (vyvolání cytogenetického efektu) • Nejvnímavější na rozvoj nádorového bujení: kostní dřeň, žaludek, plíce

25. Vztah dávky a účinku • Účinky deterministické- efekt při dosažení prahové dávky zákonitě nastává • Účinky stochastické - se stoupající dávkou roste pravděpodobnost poškození

26. Deterministické účinky - I • Charakteristická prahová závislost na dávce • Kvantitativní ukazatel, podle něhož lze odhadnout následky ozáření, je prahová dávka • Klinický obraz se mění se stoupající dávkou - tedy intenzita a zdravotní závažnost je závislá na dávce • Základní patogenetický mechanismus - buněčná deplece

27. Deterministické účinky - II

28. Deterministické účinky - III • Esovitý tvar křivky a existence dávkového prahu - v terčové buněčné populaci je funkční rezerva • Z frakce kmenových buněk, které zůstaly životaschopné, je možná repopulace postižené tkáně • Pokles buněčnosti s rostoucí dávkou zprvu nezpůsobí žádné účinky, efekt nastane až při překročení dávkového prahu

29. Deterministické účinky - IV • Akutní nemoc z ozáření • Akutní lokální změny • Pozdní nenádorová poškození • Poškození plodu in utero - není čistě deterministický

30. Stochastické účinky - I • Vztah dávky a účinku odvozován z epidemiologických studií • Prokázáno, že pro dávky, které jsou předmětem radiační ochrany, je na podkladě těchto dat možno formulovat hypotézu o bezprahovém a lineárnímvztahu mezi dávkou a účinkem • Zvýšení dávkyspojeno s úměrným zvýšením pravděpodobnosti změn - platí i pro oblast nejnižších dávek

31. Stochastické účinky - II

32. Stochastické účinky - III • Stochastický charakter - spočívá v tom, že lze předpovědět jen vzestup výskytu chorobných projevů v ozářené populaci, nikoliv u konkrétního jedince • U žádného postiženého jednotlivce nelze rozpoznat, zda právě v jeho případě jde o důsledek ozáření • Není typický klinický obraz • Patogeneze: mutace a maligní transformace

33. Stochastické účinky - IV • Hlavní kvantitativní ukazatel umožňující hodnocení rizika - koeficienty rizika pro jednotlivé účinky, jimž v grafickém znázornění odpovídá různá strmost přímek • Stochastické účinky: nádory a genetická poškození

34. Popis deterministických účinků

35. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - I • Rozvíjí se po jednorázovém ozáření celého těla nebo převážné části vyššími dávkami pronikavého záření • V závislosti na stupni ozáření převládají v klinickém obraze příznaky poškození krvetvorných orgánů, trávicího ústrojí nebo centrálního nervového systému

36. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - II • Hematologická (dřeňová) forma • Vzniká po jednorázovém celotělovém ozáření dávkou 1 - 6 Gy • První den - nespecifické příznaky (skleslost, bolest hlavy, zvracení) • Časný nález v periferní krvi: pokles počtu lymfocytů do 48 - 72 hodin

37. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - III • Hematologická (dřeňová) forma - pokr. • Období 1 - 2 týdny: období latence (bez příznaků) • Klinický obraz rozvinuté nemoci: těžká porucha krvetvorby s úbytkem periferních buněk a zhroucením obranyschopnosti organizmu • Rozvíjí se obraz sepse s vysokými teplotami, vředovým zánětem sliznic a krvácivými projevy

38. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - IV • Hematologická (dřeňová) forma - pokr. • Další průběh - závislost na dávce a schopnosti úpravy krvetvorby z nepoškozených kmenových buněk • Známky uzdravování po 6 až 8 týdnech • Při vyšších dávkách (6-10 Gy): rozvoj nemoci již po několika hodinách s těžkým průběhem. Bez včasné intenzivní léčby - smrt kolem 20. - 30.dne

39. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - V • Střevní (gastrointestinální) forma • Rozvíjí se při dávkách kolem 10 Gy • Příznaky již 4. - 6. den po ozáření, tj. dříve, než se objeví krevní příznaky • Charakterizována krvavými průjmy, poruchou hospodaření s vodou a minerálními látkami

40. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - VI • Střevní (gastrointestinální) forma - pokr. • Může dojít ke komplikacím bezprostředně ohrožujícím život - střevní proděravění nebo střevní zástava • Příčina: odumření buněk střevní výstelky, jejichž odolnost je vyšší než u buněk krvetvorných orgánů, ale doba života je kratší (4 - 6 dní) • Po přežití 7 - 10 dní - projevy poškození krvetvorných orgánů

41. Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - VII • Neuropsychická forma • Rozvíjí se při dávkách několika desítek Gy • Dostaví se metabolický rozvrat, psychická dezorientace a zmatenost, porucha koordinace pohybů, křeče, bezvědomí • Smrt během několika hodin nebo dnů

42. Deterministické účinkyakutní lokální změny - I • Poškození kůže • Práh poškození od cca 3 Gy výše (pro fotonové záření) • Odezva závislá na druhu a energii záření, na velikosti pole a na lokalizaci terčové oblasti na těle • Podle závažnosti projevů - 3 stupně popálenin vyvolaných IZ

43. Deterministické účinkyakutní lokální změny - II • Poškození kůže – pokr. • Akutní radiační dermatitida 1. stupně • První zjistitelná reakce: časný erytém několik hodin po ozáření, nejpozději do 2-3 dnů, doba trvání 24 hodin • Období latence: 10-15 dnů • Pozdní erytém: 3. - 4. týden po ozáření, zduření i hlubších vrstev kůže

44. Deterministické účinkyakutní lokální změny- III • Poškození kůže – pokr. • Akutní radiační dermatitida 1. stupně - pokr. • Ve 3. týdnu: epilace - přechodná od dávky 3 Gy, trvalá po dávce 6 Gy • Nejvnímavější partie: tam, kde se chlup (vlas) často obnovuje - vlasatá část hlavy, ovousená část obličeje u mužů • Nalezení míst postižených epilací - vodítko pro posouzení rozložení dávky

45. Deterministické účinkyakutní lokální změny - IV • Poškození kůže – pokr. • Akutní radiační dermatitida 2. stupně • Práh nad 10 Gy • Pokožka se odděluje od pojivového podkladu tekutinou vystupující z cév, vznik puchýřů • Komplikace odlučováním puchýřů a infekcí • V příznivém případě: po 2 - 4 týdnech obnova pokožky z okrajů defektu

46. Deterministické účinkyakutní lokální změny - V • Poškození kůže – pokr. • Radiační dermatitida 3. stupně • Při těžším poškození cév nebo při rozvoji infekce: odumření okrsků tkáně a vznik vředu • Špatná hojivost hlubších vředů v důsledku cévních změn v okolí, které mohou ohrozit i životnost hlouběji uložených tkání (svalstvo, kosti) • Při zahojení - nová pokožka tenká, špatně odolává zátěži; při degenerativních změnách vznik pozdního vředu

47. Deterministické účinkyakutní lokální změny - VI • Postižení fertility • Vztah dávky a účinku - esovitý průběh s neurčitým prahem - v lidské populaci existuje variabilita v rezervě zárodečných buněk (např. u žen ve vyšších věkových skupinách postačí k vyvolání sterility nižší dávka) • Odezva pohlavních orgánů na ozáření různá u mužů a u žen

48. Deterministické účinkyakutní lokální změny - VII • Postižení fertility - muži • Běžný terapeutický frakcionovaný režim (10 - 35 frakcí během 2-7 týdnů): přechodná oligospermie zjištěna při dávkách 0,1-0,3 Gy; přechodná aspermie u 100 % jedinců při dávkách 0,5 - 2 Gy • Počet spermií klesne za 8-20 týdnů, regenerace v průběhu 1 - 3 let • Při dávkách nad 3 Gy - možnost trvalé aspermie

49. Deterministické účinkyakutní lokální změny - VIII • Postižení fertility - ženy • Do věku 40 let: frakcionované dávky do 1,5 Gy nevedou ke zřetelné odezvě • S věkem pokles počtu ovariálních folikulů  zvýšení vnímavosti na ozáření (zánik folikulů se již nenahradí) • Dávky 2,5 - 8 Gy: v závislosti na typu frakcionace sterilita u 60-70 % mladších žen, 100% u starších

50. Deterministické účinkypoškození plodu in utero - I • Vyvíjející se zárodek = systém rychle se dělících buněk  mimořádná citlivost na ozáření • Poškození závislé na dávce a stupni vývoje plodu • V prvních dvou týdnech po oplodnění - zárodek buď zanikne nebo přežije bez následků (princip „vše nebo nic“). Důvod: nízký stupeň diferenciace zárodku - zaniklé buňky mohou být plně nahrazeny buňkami z nepoškozené části