Interações Farmacológicas entre os antiretrovirais e os imunosupressores

Interações Farmacológicas entre os antiretrovirais e os imunosupressores Fabio Luis Nascimento Nogui Medico Infectologista UNIFESP/EPM fabioluis@crt.saude.sp.gov.br

Imunosupressores utilizados em transplante • Glicocorticóide • Agentes antilinfoproliferativo Azatioprina Mofetil de Micofenolato • Inibidores de calcineurina Ciclosporina A Tacrolimus • Outros Anticorpos antilinfocitários policlonais Anticorpos antilinfocitários monoclonais(OKT3) Anticorpos antilinfocitários antireceptor de IL-2 Sirolimus

Interação entre Drogas • ARV inibidores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↑ [imunosupressores] e podem levar toxicidade (rápida c/ efs. Imediatos) • ARV indutores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↓ [imunosupressores] e podem provocar rejeição (lenta, levando dias a semanas) • IP: principal/e inibidores CYP3A4(componente do citocromo P-450), elevando os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus (dividem a mesma via metabólica)

Interação entre Drogas • Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN) e os nucleotídeos: excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras; • Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP, sendo indutores, diminuindo os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus . |zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004 Trullás, JC et al, Enferm Infecc Microbiol Clin, 23 - 2005

Glicocorticóides • Propriedades imunomoduladoras • Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos. • CE – metabolizados e podem induzir o CYP3A4 Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995

Glicocorticóides • CE e ARV: •  da conc de CE pela inibição do CYP pela ação dos IP; • Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona; • Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd co-administrado com ITRNN; • CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas,  risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur. De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003

Ciclosporina • Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2; • IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2  induzir  CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora.

Ciclosporina • Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da celula-t, independente de seu efeito imunosupressor • CSA A:  absorção de IP; • In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.

Experiência Clínica • CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para  CD8 e  CD4 no subgrupo-não AIDS; Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988 • Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada; Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995 • 4 relatos de casos e uma revisão de literatura relatam: incidência de aids significativa/e menor nos HIV+ transplantados em uso CSA, que os sem CSA Schwarz A et al, Transplantation 55 - 1993

Experiência Clínica • Estudos recente: CSA c/ HAART pode oferecer benefícios a longo prazo • Estudo prospectivo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total. Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002

Interações Farmacocinéticas • SQV x CSA: • s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200 µg/L); • após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd  para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d  cessaram os sintomas. • [SQV] foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA. Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998 • EFZ x CSA: • S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após 7d de iniciar EFZ 80 µg/. Tseng et al, AIDS 16 – 2002

TACROLIMUS (TAC) • Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A; • IP inibem CYP3A e podem induzir  níveis de TAC devido alterações metabólicas. Mecanismo de ação: • Semelhantes a CSA; • Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t.

Experiência Clínica • HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001; • 06 tx hepáticos (LTx)  tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV); • 4 tx renais (KTx)  tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN; Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Experiência Clínica • Comparando c/ controles (LTx s/ HAART)  dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART; • KTx  não houve alteração na dose de tacrolimus; • Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle; • Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido. Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Interações Farmacocinéticas • Terapia combinada com SQV e RTV: ↑ tacrolimus >120x, podendo levar mais que 10 dias até sua normalização • NFV: baixo inibidor do CYP3A, qnd junto ao tacrolimus necessita reduzir dose do imunosupressor de 4mg 2x/d para 0.5mg a cada 3-5dias. • Análogos nucleosídeos (d4T, 3TC, DDI): excretados pelo rim, não eleva tacrolimus

SIROLIMUS Mecanismo de Ação: • Mecanismo de ação único, capaz de ef. sinérgico com outros imunossupressores; Experiência Clínica e Interação Farmacocinética: • Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose)  significante elevação sérica de sirolimus, qnd comparados c/ 3 pcts que não usaram NFV • IP/delavirdin inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus. • Recomenda-se monitorar sirolimus qnd associado a IP/ITRNN Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998

Azatioprina e MMF • Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV; • MMF reduz replicação do HIV in vitro • AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis. Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998

MMF • Derivadoácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados; • Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos; • MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). • In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV); • MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente; • Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular; • MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina. Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 – 2002 Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000

MMF • Associando ABC e MPA para inibir a replicação HIV em PBMCs é extrema/e potente e sinérgica • Essa combinação inibe o HIV de portar a mutação M184V • Uso de MPA c/ outros ARVs deve ser cuidadosa/e considerada • Associado aos análogos de timidina (AZT ou D4t) deve ser evitada pelo antagonismo entre eles

Experiência Clinica • Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs; • Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio  139 na 24ª sem); • Média de queda de CV  0,15 log na 24ª sem; • MMF 500 mg 2x/d  declinio de CV 1.09 log; • Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana. Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001

CONSIDERAÇÕES • Risco de toxicidade renal de alguns ARVs • Txs de rejeição aguda Hipóteses: • Problema farmacodinâmico de interação • Síndrome de reconstituição imune • Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de orgãos sólidos: • ABV e DDI para terapia ARV • Glicocorticoide, MMF, tacrolimus, sirolimus como imunossupressores. Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004

CONSIDERAÇÕES • Os efeitos dos inibidores da calcineurina (CSA e tacrolimus) a longo prazo na sobrevida do pcte, replicação viral e progressão da doença é desconhecido e deve ser estudado em estudos controlados e randomizados • Monitorização sistematica • Reduzir a CV • Multidisclipinar: transplantadores, infectologistas e farmacologistas

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