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NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica

NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica. Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama. Nitritos y otros vasodilatadores. HISTORIA. 1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina. 1867. - T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de amilo inh.

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NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica

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  1. NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama

  2. Nitritos y otros vasodilatadores HISTORIA • 1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina. • 1867. - T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de amilo inh. • - Alfred Nobel patenta la dinamita. • 1879 William Murrel describe el uso de la nitroglicerina sl. en la crisis de angina. Lancet 1879;I:80-1 Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:41A-50A.

  3. Donan ON • Metabolismo mitocondrial. ALDH2 • Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles) • GMPc  Ca  RELAJACIÓN. • Mayor efecto si disfunción endotelial. Nitritos y otros vasodilatadores. MECANISMO DE ACCION

  4. Dosis bajas  Vasodilatador venoso • Precarga  demanda O2. • PA no se modifica o ligeramente • FC no se modifica o ligeramente. • RVP y el GC ligeramente. Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS HEMODINÁMICOS • Vasodilatación arterial y venosa • No uniforme y dosis dependiente

  5. Dosis mayores  Vasodilatador arterial. • Postcarga  consumo de O2 • Dilatación coronaria  aporte de O2. • Dosis superiores • Hipo TA  taquicardia refleja  aumento consumo de O2. • Disminución flujo coronario  disminución aporte O2. • Excesiva venodilatación  Bezold Jarisch. Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS HEMODINÁMICOS

  6. Nitritos y otros vasodilatadores. HEMODINÁMICA CORONARIA • Nitratos  vasodilatación coronaria.Estudios en animales y humanos. (Circulation 1981;64:1089. Circulation 1996;94:2871). • Importancia clínica incierta. • Vasodilatación basal arterias con estenosis significativas. Efecto vasodilatador sistémico principal mecanismo antiisquémico a través de disminuir la demanda de O2.

  7. Nitritos y otros vasodilatadores. HEMODINÁMICA CORONARIA Efectos con repercusión clínica Reducen o revierten el espasmo coronario Am Heart J. 1982;103:44 • Angina vasoespástica • Componente vasoconstrictor importante 2. Favorecen el flujo coronario epicardio  endocardio 3. Flujo a través de colaterales J. Clin Invest 1975:55:1219. J. Clin Invest 1973; 52:2836

  8. GMPc - AMPc AMPc FOSFODIESTERASA AMP AMP Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTO ANTIPLAQUETARIO • GMPc  inhibe Fibrinógeno-GP IIb/IIIa Circulation 1997;95:125 Am J Cardiol 1992;70:16B • NG TD en pacientes con angina. Am J Cardiol 1994;73:1058 • Importancia clínica incierta

  9. APORTE MIOCÁRDICO DE O2 DEMANDA MIOCÁRDICA DE O2 VASODILATADOR CORONARIO -Epicárdicas. -microcirculación. *REDISTRIBUCIÓNFLUJO SANGUÍNEO VASODILATADOR VENOSO -Reduce la precarga VASODILATADOR ARTERIAL -Disminuye la postcarga *TAQUICARDIA REFLEJA ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTE Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS ANTIISQUEMICOS

  10. Nitritos y otros vasodilatadores. FORMULACIONES Rev Esp Cardiol Supl.2006;6:41A-50A

  11. Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA 1. ANGINA ESTABLE 2. SINDROME CORONARIO AGUDO • SCASEST. • SCACEST

  12. Nitritos y otros vasodilatadores. ANGINA CRÓNICA ESTABLE Alivio de las crisis anginosas • No hay ensayos clínicos • Avalado por 100 años de experiencia clínica Prevención de angina • No mejoría supervivencia ni disminución eventos graves • Mejora tolerancia al ejercicio y tiempo hasta angina o descenso ST • Efecto añadido a betabloqueantes y calcioantagonistas. Bassan et alCirculation 1983;68:568-75

  13. Nitritos y otros vasodilatadores. ANGINA CRÓNICA ESTABLE • Efectividad nitratos VS betabloqueantes/ calcioantagonistas prevención de angina  No suficientes estudios JAMA 1999;281:1927-36 Lancet 1991;338:1036-9 • Tolerancia/angina de rebote  Segunda línea

  14. Nitritos y otros vasodilatadores NITROGLICERINA SUBLINGUAL Tratamiento de elección • Crisis anginosa • Profiláctico • Recomendación tradicional  Tres dosis/5’ antes de solicitar asistencia • Retrasos en la atención. Heart 2000;84:137 • Inicio de acción 2-5’ (evita paso hepático). Duración 15-30’. • Dosis recomendada 0,3-0,4 mg. ½ dosis si hipo TA o efectos adversos. • No tolerancia

  15. Nitritos y otros vasodilatadores NITROGLICERINA SUBLINGUAL • Importancia educación del paciente BMJ 1988;297:32 12% dosis máxima. 28% almacenamiento 52% efectos adversos

  16. Nitritos y otros vasodilatadores NITRATOS ORALES

  17. Titulo de la diapositiva NITRATOS ORALES. Resultados DINITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD • Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h) Efecto benecicioso dosis única • Mejoría capacidad de ejercicio 8 h (15-30mg) • Reducción PAS dosis dep. 8 h • Am J Cardiol 1978;41:82 Tolerancia limita beneficio • DNI 4/día durante 2 semanas • Atenuación del efecto. 2h. • Am J Cardiol 1982;49:411

  18. Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS ORALES. Resultados Regímenes para prevenir tolerancia • 2-3-4 dosis/24h vs placebo • Capacidad de ejercicio 1ª dosis (1-2-3-5h) • Dosis simple beneficio 5h. • 1 semana: • Pautas de 2-3 dosis beneficio vs placebo (tolerancia parcial) • No con 4 dosis. • Pauta de tres dosis: 3 h beneficio tras 1ª y 2ª dosis. Parker et al N Engl J Med 1987;316:1440

  19. Nitritos y otros vasodilatadores NITRATOS ORALES. Resultados MONONITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD • Eficacia antianginosa 2 cp al día de forma excéntrica (separados por 7 horas).20-40 mg. • Parker et al. Am J Cardiol 1995;72:871-6 • Thadami. Ann Intern Med 1994;120:353-9 DINITRATO DE ISOSORBIDE LIB. RETARDADA • Eficaz con periodo libre de 12h. • Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727 MONONITRATO DE ISOSORBIDE RETARD • Efectivo en mejorar la capacidad de ejercicio sin desarrollo de tolerancia si se consigue un periodo libre de 12 h. • Chrysant et al.Am J Cardiol1995;72:1249-56

  20. Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS TRANSDERMICOS • Aprobado su uso FDA 1981. • Matriz o gel de silicona (NG) + membrana semipermeable  Liberación continuada • Inicio 30 min. Duración 10-14 h. Dosis 0,2-0,8 mg/h. - Beneficio antianginoso - Terapia continuada se asocia a tolerancia Parker et al Am J Cardiol 1984;54:471: NTG TD continuada. 1ª día  eficacia antianginosa a la 2-4h. No 24h. 2 semanas  No diferencias con placebo Ensayo multicentrico randomizado Am J Cardiol 1991:68:1263 NTG TD continuada 526 pacientes AEE  no diferencia con placebo.

  21. Nitritos y otros vasodilatadores. Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE • Terapia intermitente (12h) se asocia beneficio antianginoso (tiempo hasta la angina y depresión del ST) • Dosis dependiente. • Se atenúa a lo largo de12 horas pero que se mantiene a largo plazo Parker et al. Circulation 1995;91:1368 - Frecuencia de angina e isquemia silente aumenta un 14% durante los periodos sin parche Am J Cardiol 1997;30:955

  22. Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS orales VS transdermicos Estudio comparativo • Ensayo clínico randomizado, aleatorizado, de diseño cruzado de 12 semanas de duración para comparar NTG TD 10 mg y mononitrato de isosorbide 40 mg/día • Mejoría significativa y similar en la calidad de vida de pacientes.< episodios anginosos y consumo de NTG. No diferencias significativas en cuanto a eficacia y tolerabilidad Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2001 Oct;50(6):340-50

  23. Nitritos y otros vasodilatadores. Nitratos en la ANGINA ESTABLE • Tratamiento sintomático prevención de angina. • Pauta correcta para prevención de tolerancia. Intervalo libre suficiente (10-12 h). • Día: Angina de esfuerzo pautados. Noche: Angina nocturna/congestión • No diferencias de eficacia oral y TD • Tolerancia/Angina de rebote  Segunda línea

  24. Nitritos y otros vasodilatadores. SINDROME CORONARIO AGUDO • 60s: Contraindicados en el IAM. • Hoy en día se considera razonable su uso Efectos hemodinamicos • Disminución Consumo de O2 • Disminución Precarga (PTDVI /PCP) • Disminución postcarga • Aumento aporte de O2 • Vasodilatación coronaria • Circulación colateral • Angina vasoespástica • Reducción tamaño infarto en modelos animales. • J Am Coll Cardiol 2002;39:923. Mayo Clin Proc 2004;79:1284

  25. Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. ERA PRETOMBOLITICA Yusuf et al. Lancet 1988; 1:1088-1092 Nitratos IV precozmente  reducción significativa del 35% del riesgo de muerte. Nitratos v.o. iniciados precozmente  No reducción mortalidad

  26. MORTALIDAD: No se objetivaron diferencias significativas a las 6 semanas entre nitratos y placebo Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. ERA REPERFUSIÓN GISSI-3 Lancet 1994; 343: 1115-1122. • 51% control nitratos • Beneficio de Lisinopril + Nitratos • Menos angina postinfarto y Shock • Escasa incidencia de efectos adversos

  27. Nitritos y otros vasodilatadores ERA REPERFUSIÓN ISIS-4 Lancet 1995; 345: 669-85. MORTALIDAD: No se objetivaron diferencias significativas a los 35 días y a un año • 55% control nitratos • Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2os. • Captopril reduce mortalidad.

  28. Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. METAANALISIS • Ensayos clínicos de nitratos en IAM. • 80.000 pacientes • Reducción significativa mortalidad 7,7  7,4%. • 3-4 muertes/1000 tratados. • Circulation 2004;110:588-636

  29. Uso extendido. Poca información sobre eficacia NTG IV en el SCA • Basado en fisiopatología y experiencia clínica • Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático • Tampoco datos objetivos sobre dosis y duración del tratamiento • No evidencia de beneficio superior que con nitratos orales o TD Registro PEPA (4115 SCASEST)  67% Nitratos Rev Esp Cardiol 2003:56:346-53 Karlberg et al  disminucion de frecuencia y duración angina J Intern Med 1998;243:25 Ensayo NTG oral-TD-IV en 40 pacientes SCA  No diferencias. Circulation 1983;67:276 Nitritos y otros vasodilatadores SCA. Beneficio sintomático.

  30. Nitritos y otros vasodilatadores RECOMENDACIONES ACTUALES NO SUSPENSIÓN BRUSCA Heart J 2002:23:1809-40 Figueras et al. Eur Heart J 1991; 12:405. • OBJETIVO TERAPEUTICO • Alivio sintomático. Reducción PAm 10 % (25% HTA) • Nunca PAS < 90mmHg. Reducción paulatina. • 5-10 mcgr/min  5-20 mcgr/min (5-10 min). Max 400 mcgr/min • Desarrollo tolerancia 24h (GISSI-3)

  31. Nitritos y otros vasodilatadores RECOMENDACIONES ACTUALES Nitratos en el SCACEST Nitratos en el SCASEST

  32. Nitritos y otros vasodilatadores RESUMEN nitratos en el SCA • Importante papel en SCA a pesar de no beneficio en la supervivencia. • Mejoría sinomática: • Angina • Congestión pulmonar • Control HTA • Dx y tto vasoespasmo • Parte del tratamiento. Nunca en lugar de medidas que mejoran supervivencia. • Evitar efectos secundarios HipoTA  agrava la isquemia IAM VD. Deplección volumen. Sildenafilo.

  33. Nitritos y otros vasodilatadores TOLERANCIA • Atenuación de efectos farmacológicos con el uso continuado - Antianginosos/TA • Depende de dosis y frecuencia. Todas las formulaciones. • Rápida aparición (24h). También rápida recuperación. • Time zero effect/Angina de rebote - supersensibilidad a vasoconstrictores por disfucción endotelial J Am Coll Cardiol 2000;36:2311 MECANISMOS POSTULADOS 1- Deplección intracelular de grupos sulfidrilo ALDH Circulation 2000;102:2810. 2- Reducción bioactividad del ON J Clin Invest 1998;102:2061 3- Aumento sensibilidad periférica a vasoconstrictores J Am Coll Cardiol 1998;32:1969.

  34. Nitritos y otros vasodilatadores TOLERANCIA • Dosis mínima eficaz • REGIMEN INTERMITENTE (intervalo libre de nitratos 12h) • Medidas farmacológicas • - Acido fólico. Revierte disfunción endotelial • Circulation 2001;104:1119. • - L-Arginina. Sustrato síntesis de ON. • J Am Coll Cardiol 2002:39:1199 • Hidralazina. Radicales superóxido. J Am Coll Cardiol 1995;26:1575 • Carvedilol. Antioxidante. • J Am Coll Cardiol 1998;32:1194 • IECA, Diuréticos. Vit C. VitE

  35. Nitritos y otros vasodilatadores Efectos secundarios • Cefalea. - 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento. - Analgesia y reducción de dosis. Retirar si no se tolera. • Hipotensión • Ancianos y deplección volumen • Bezold-Jarisch. Contraindicaciones • MCHO • Inhibidores fosfodiesterasa  hipoTA severa Sildenafilo 24h. Tadalafilo 48h. Vardenafilo 24h? • Infarto de VD • Deplección de volumen y EAo severa

  36. Nitritos y otros vasodilatadores NICORANDIL • Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y coronario. - Actúa sobre canales de K. - Posee una parte nitrato. • Antianginoso • Disminución pre/postcarga y aumento flujo coronario • Eficacia similar a betabloq/nitratos/Ca.antag • Efecto cardioprotector - Mediado por canales de K  precondicionamiento isquémico Resultados - IONA Lancet 2002;359:1269. 5126 ACE. 20 mg/12h. 1,6. - Reducción de muerte cardíaca, IAM, hospitalización por angina

  37. Nitritos y otros vasodilatadores

  38. Nitritos y otros vasodilatadores COMPUESTOS METABÓLICOS TRIMETACIDINA Y RANOLACINA • Inhiben oxidación de ac.grasos. - Desplazan el metabolismo miocárdico hacía vías de mayor eficiencia de consumo de O2. • No efectos hemodinámicos Resultados - TRIMPOL II Eur Heart J 2001;22:2267 ACE. 20 mg/8h. 12 semanas. - Incremento tolerancia ejercicio. Reducción frecuencia angina - Metanalisis 2005 (Cochrane Database).

  39. Nitritos y otros vasodilatadores GRACIAS POR VUESTRA ATENCION

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