Recettori accoppiati alle proteine G

1. Recettori accoppiati alle proteine G PROPRIETA’ STRUTTURA AGONISTA EFFETTORE Adenilciclasi Fosfolipasi C IP3, Can. ionici • Org. molec. compl. • con 3 subunità (, e ) • gruppo NH2 esterno • e COOH interno • Superfamiglia • Trasduzione • segnale mediante • proteine G* Amine, Ach, peptidi(sost. P, angiot., endotel.), ormoniglicoproteici (LH, FSH,TSH) Maggior parte dei farmaci *stimolanti (Gs) o inibenti l’Adenilciclasi(Gi)

2. Principali recettori accoppiati alle proteine G • COLINERGICO MUSCARINICO • ADRENERGICO • TRIPTAMINERGICO • DOPAMINERGICO • ISTAMINERGICO • PER GLI OPPIOIDI ,,  • PER PROSTANOIDI • PER PURINE • PER ANGIOTENSINA • PER CANNABINOIDI • PER ENDOTELINE

3. Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci continua

4. Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci continua

5. Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici continua

6. Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici

7. Esempi di farmaci agonisti e antagonisti colinergici Farmaco impieghi agonista antagonista glaucoma ad angolo aperto ritenzione urinaria Pilocarpina Carbacolo Betancolo Atropina Scopolamina Orfenadrina Triesifenidile Pirenzepina Ipratroprio bromuro Oxitroprio bromuro antispastico, antichinetosico, ecc. antiparkinsoniano antiulcera antiasmatico

8. Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua

9. Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua * in diabetici continua continua

10. Esempi di farmaci agonisti e antagonisti adrenergici impiego farmaco agonista/antagonista a1 a2 b2 b1 + + + - - - + + +/+ - - + + (+) + - - - - shock anafilattico collasso vasocostrittore ipertensione asma bronchiale ipertensione, angina pectoris, aritmie cardiache, ecc. ipertensione Adr NA metossamina, nafazolina prazosina, doxazosina isoprenalina, salbutamolo propranololo metoprololo labetalolo celiprololo

11. TYROSINA BBB TH L-DOPA Carbidopa Benz Entacapone Tolcapone COMT AAAD DOPAMINA COMT MAO 3-OMD Deprenil 3-metossitiramina DBH MAO NA COMT DOPAC HVA Adr MAO COMT VMA * * * *Inibizione della riassunzione ad opera dei triciclici

12. Recettori dopaminergici continua Funzioni Dopaminergico D1 striato, ippocampo, amigdala adenilato ciclasi motorie (via nigrostriatale) : agenti dopaminergici (+); emotivo/comportamentali/cogni- tive (via mesolimbica : al nucleo accumbens, all’amigdala; via mesocorticale : alla corteccia prefrontale, al cingolo): antipsicotici (-); endocrine (viatubero infundi- bolare): bromocriptina (+) D2 come sopra più ipofisi adenilato ciclasi (+) = agonismo; (-) = antagonismo continua

13. Effetti degli agonisti ed antagonisti dopaminergici

14. Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D1 D2 Ach H1 5HT alfa 2 1 Fenotiazine deriv. dimetilaminoprop. - - - - - - (flufenazina) - - (-) (-) - (-) deriv. piperidinici (periciazina) - ? - (-) - - Butirrofenoni (aloperidolo) (-) (-) - - - - Tioxanteni (flupentixolo) (-) (-) - - - - (cloropromazina) deriv. piperazinici

15. Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D D Ach H 5HT alfa 1 2 1 2 1 Der. azepinici clozapina - - - - - - - quetiapina - - - - Altri aripiprazolo - * - - - - -1 * blocca i recettori postsinaptici e stimola quelli presinaptici

16. Recettori serotoninergici continua Funzioni Serotoninergico 5-HT1(SNC)  adenilato ciclasi comportamento, umore, sonno (ansiolitici) buspirone (+); vasomotricità: triptani (-) 5-HT2(SNC; vasi, piastrine)  fosfolipasi C comportamento: antipsic. atipici (-) vasomotricità:metisergide (-) 5-HT3(SNC e perif.)  canali cationici vomito (antiemetici): ondansetron, ecc. (-) 5-HT4 (apparato gastroenterico) adenilatociclasi procinetici: cisapride (+) (+) = agonismo; (-)= antagonismo

17. Principali farmaci antidepressivi Classe Meccanismo Farmaco IMAO iproniazide, fenelzina, tranilcipromina inibizione irreversibile MAO A e B RIMA moclobemide inibizione reversibile MAO B TCAs imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina inibizione ricaptazione di NA e 5-HT SSRI citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, inibizione selettiva della ricaptazione di 5-HT

18. Considerazioni sul meccanismo d’azione dei farmaci antidepressivi Effetti acuti (minuti - ore) • inibizione della ricaptazione di NA (triciclici) • inibizione della ricaptazione di 5-HT Effetti cronici (settimane) • diminuzione dell’espressione dei recettori β-adrenergici • aumento della produzione fattori neurotrofici (BDNF) e dei livelli di fattori di trascrizione (neurogenesi e rimodellamento cellulare)

19. Principali effetti dell’istamina

20. Esempi di farmaci antistaminici e di loro impieghi anti H1 (PC) di I generazione Clorfeniramina allergie Ciproetadina stimol. appetito Ciclizina, difenidramina vomito Prometaziona antiprurito di II generazione anti H2 (adenilciclasi) Astemizolo* Cetirizina allergie Terfenadina* Loratidina Cimetidina Ranitidina ulcera peptica, sindrome di Zoll-Ellison *Eliminati dal mercato: torsione di punta

21. Fisiopatologia dell’ulcera peptica Stim. chim. (aminoacidi, peptidi) Stim. fisici. (distensione dello stomaco) H. pylori (ureasi) Vago (ACH) PGE2 PGI2 Muc. antr. (cell. G) gastrina Muco, bicarbonati e perfusione M1 G Istamina c A M P Rec. coinv. Fatt. protett. H2 M3 Fatt. aggress. ECL:cel. similenterocro- maffini H+/K+ ATPasi HCl

22. Farmaci che interferiscono con la liberazione di istamina Favorenti la liberazione oppioidi (morfina) curari (tubocurarina) glicopeptidi (vancomicina) Inibenti la liberazione cromoglicato nedocromile ketotifene

23. Recettori per gli oppioidi Recettore Localizzazione Funzioni µ k d sostanza gelatinosa, sostan- za grigia periacqueoduttale, sostanza reticolare paragi- gantocellulare, CTZ, area lim- bica, nucleo di E-W, nuclei ipotalamici, eminenza mediana midollo spinale, area limbica ipotalamo, eminenza mediana analgesia spinale e sopraspinale; depressione respiratoria, inibizione della tosse, rigidità muscolare, ridu- zione della motilità gastrointestina- le e della secrezione gastrica; nausea e vomito; miosi; comporta- mento e affettività; secrezione ormonale ; diuresi (vasopressina) analgesia spinale; comportamento e affettività nocicezione; effetti endocrini

24. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenantrenici Agonisti µκ morfina +++ ++ + codeina + + + Agonisti/Antagonisti buprenorfina +++-- -- Antagonisti naloxone ---- naltrexone ------ - + = agonista; - = antagonista.

25. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenilpiperidinici Agonistiµκ meperidina ++ + + alfentanile +++ + fentanile +++ + remifentanile +++ + sufentanile +++ + Derivati difenilpropilaminici Agonistiμκ metadone +++ + = agonista; - = antagonista.

26. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati del benzomorfano Agonisti/antagonista µκ pentazocina + ++ Derivati del fenicicloesanolo Agonisti μκ tramadolo° + ++ + = agonista; - = antagonista ° inibisce anche riassunzione 5HT e NA

27. Meccanismo d’azione degli oppiacei Agonista AMPciclico apertura chiusura can. del K+ can. del Ca2+ < eccitabilità < lib. neurotr.

28. Fosfolipidi di membrana Corticosteroidi (lipocortina) Fosfolipasi A2 + - liso-PAF Ac. arachidonico COX-1 (costitutive) Zileuton FANS - - *presenti nelle cellule infiammatorie (linfociti, polimorfonucleati, ecc.) Lipo-ossigenasi* Ciclo-ossigenasi COX-2* Endoperossidi ciclici Ac. idroperossieico- esatetraenoico Prostaglandine Antag. dei rec. dei leucitrieni montelucast e zafirlucast (LTD4, LTD4 e LTE4) Trombossani Leucotrieni Prostacicline

29. Principali effetti dei prostanoidi Funzione Prostanoide TXA2 PGE2 PGI2 PGF2 leucotrieni     Aggregazione piastrine Tono muscolo liscio Perfusione renale Filtrazione glomerulare Natriuresi Secrezione gastrica Liber. Neurotrasmett. SN auton. Soglia dolorifica Temper. corporea Permeabilità vasale Aggregaz., degranulaz. e chemiotassi PMN        *   **      **= aumenta quella del muco

30. Principali FANS Inibitori aspecifici delle COX Acido acetilsalicilico (aspirina) Indometacina Paracetamolo Diclofenac Ketoprofene, ibuprofene, naproxene Nimesulide Piroxicam, tenoxicam Derivati dell’acido salicilico Derivati indolici Derivati anilina Derivati arilacetici Derivati dell’acido propionico Derivati sulfonamidici Oxicamic Inibitori selettivi delle COX2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ecc.

32. Recettori per la vasopressina Vasopressina V2* (membrana basolaterale del tubulo collettore renale: acquaporine) ↑Adenilciclasi * I recettori V1 (vasali) inducono vasocostrizione (↑ fosfolipasi C)

33. Recettori per i cannabinoidi Funzioni > appetito (ipotalamo); > motivazione a mangiare e a fumare (n. accumbens); accumulo di grasso negli adipociti ↑Canali del Ca2+ ↓Canali del K+ CB1 (SNC, intestino adipe) (ligando endogeno: anandamide) - rimonabant < secrezione adiponectina > resistenza all ’ insulina, < tolleranza al glucosio, < HDL-C, > trigliceridi < risposte immunologiche CB2 (linfatico) < NO

34. Recettori per le endoteline Endoteline Trombossano (?) ETA* (endotelio) ETB (endotelio) PGI2, NO * bosentan (antagonista)