Recettori

1. FARMACODINAMICA Recettori Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche “Corpora non agunt nisi fixata” (P. Ehrlich) Si definisceRECETTOREilcomponente di una cellulacheinteragisce con un farmacodando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati

2. Recettori Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno classici di sostanze endogene (neurotrasmettitori, ormoni…) (aspirina inibisce la cicloossigenasi) (anestetici locali e farmaci calcio antagonisti) (molti antibiotici o antimicotici hanno come Recettore DNA o RNA) (la colchicina impedisce la polimerizzazione della tubulina)

4. Il legame farmaco-recettore è… • Reversibile: • L’interazione F-R è mediata da legami chimici deboli a bassa energia: • legami ionici • ponti idrogeno • attrazioni di van der Waals • interazioni idrofobiche Saturabile: Stereospecifico: F F F F RB RA RA

5. Il legame farmaco-recettore Il legame farmaco-recettore può essere • reversibile(quando il legame chimico farmaco-recettore è dovuto a legami deboli in genere) Ma anche • irreversibile(quando il farmaco si lega con legami covalenti al suo recettore. Es. acido acetilsalicilico che acetila irreversibilmente l’enzima COX-1)

6. Il legame farmaco-recettore • Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo recettore, molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico: R + F RF • Se il legame farmaco-recettore è irreversibile, l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove proteine recettoriali. R + F RF

7. Il legame farmaco-recettore La percentuale di farmaco legato al recettore (e quindi la sua efficacia) dipende • dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale, • dal numero dei recettori e • dalla affinità del farmaco per il recettore stesso (maggior affinità, maggior legame)

8. Inoltre……. L’attività di un farmaco • non è soltanto funzione del numero di molecole legate al recettore, • ma anche del numero di recettori presenti in un sistema, • delle loro proprietà biologiche, • della regolazione funzionale, • della distribuzione tissutale e • delle modificazioni fisiopatologiche di questi ultimi. Anche alterazioni genetiche a carico dei recettori o dei loro sistemi di trasduzione possono influenzarne l’attività.

9. RELAZIONE DOSE-EFFETTO L’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è proporzionale alla dose somministrata

10. Farmaco Agonista:un Farmaco che si lega ad un Recettore in modo da generare una risposta biologica Sono divisi in due classi in base alla risposta massima che si ottiene quando tutti i Recettori sono occupati: Agonisti totali(ad occupazione recettoriale completa danno una risposta massimale) Agonisti parziali(ad occupazione recettoriale completa danno una risposta massima inferiore rispetto a quella degli Agonisti totali)

11. Farmaci agonisti reversibili Il legame farmaco-recettore inizia una cascata di eventi intracellulari (secondi messaggeri) che portano a risposte cellulari, e quindi dell’organo e del sistema. F + RRF* (complesso attivo)

12. Curva dose-effetto Effetto massimo 100 80 EFFICACIA 60 % effetto 40 POTENZA 20 0 0 200 400 600 800 DE50 Dose

13. 100 80 60 40 20 0 1 10 100 1000 Curva dose-effetto logaritmica % effetto DE50 Log Dose

14. AgonistaA AgonistaB AgonistaC AgonistaD Come si valuta l’attività di una molecola agonista? 100 75 % Effetto 50 25 0 1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Agonista [Log M]

15. Farmaco Antagonista:un F. che, pur legandosi ad un R. è incapace di produrre una risposta biologica, ma inibisce (parzialmente o completamente) l’effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore • Sono divisi in 2 classi a seconda che competano o meno con l’Agonista per il legame col recettore • Antagonista competitivoo sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competonoper un sito comune) • Antagonista non competitivoo insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista)

16. Antagonista competitivoo sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competonoper un sito comune) Antagonista Recettore Complesso antagonista-recettore NESSUNA RISPOSTA!

17. Antagonista competitivoo sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competonoper un sito comune) Antagonista Recettore Complesso antagonista-recettore

18. 100 75 50 25 0 1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Come si valuta l’attività di una molecola antagonista competitivo? AgonistaA puro AA +Antagonista AA +Antagonista AA +Antagonista AA Antagonista % Effetto Agonista [Log M]

19. Antagonista non competitivoo insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista) Antagonista Agonista Recettore NESSUNA RISPOSTA! Complesso antagonista-recettore

20. AA Antagonista Come si valuta l’attività di un antagonista non competitivo?

21. Come si valuta l’attività di una molecola ? • Agonista: Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50) • Antagonista: Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)

22. Sicurezza di un farmaco • Si definisceindice terapeuticodi un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50 *) e dose efficace 50% (ED50) • Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50) • Lafinestra terapeuticaè l’intervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali

23. Sicurezza di un farmaco

24. Sicurezza di un farmaco

25. “Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, oranuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

26. REAZIONE AVVERSA DA FARMACIDEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosinormalmenteutilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

27. REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni - ADR SPECIFICA La reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause. Esempio:sindrome oculomucocutanea da practololo (dermatite, cheratocongiuntivite e peritonite sclerosante, che ha portato nel 1976 al ritiro del farmaco dal commercio ). ADR ASPECIFICA La reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause. Esempio:diarrea da antibatterici. La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

28. CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO • Effetti collaterali • Effetti tossici • Reazioni immuno-mediate(ipersensibilità o allergie) • Reazioni farmacogenetiche(idiosincrasia, iperattività) • Farmacodipendenza • Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

29. EFFETTI COLLATERALI Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo • Cefalea da nitrati • Nausea da digitale • Ipokaliemia da diuretici EFFETTI TOSSICI Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche • Alcalosi respiratoria da aspirina • Danno epatico da paracetamolo • Aritmie da digitale

30. Cute • Orticaria • Rash maculopapulare • Eritema nodoso • Eczema • Eruzione lichenoide • Vasculite • Sindrome di Stevens-Johnson • Necrolisi epidermica tossica Sangue • Trombocitopenia • Agranulocitosi • Anemia emolitica • Anemia aplastica Fegato • Epatite colestatica • Epatite epatocellulare Rene • Nefrite interstiziale • Glomerulonefrite Polmone • Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche • Anafilassi • Vasculiti • Malattia da siero • LES Esempi di reazioni avverse da farmacisu base immunologica

31. Anafilassi • Aspirina • Cefalosporine • Diclofenac • Penicilline • Streptochinasi • Cotrimossazolo • Suxametonio • Tiopentale • Tubocurarina Discrasie ematiche • Captopril • Clorpromazina • Penicilline • Penicilline • Sulfasalazina • Cotrimossazolo • Ac. Valproico • Ticlopidina Reazioni epatiche • Carbamazepina • FANS • Alotano • Fenitoina • ACE-inibitori • Amiodarone Reazioni cutanee • Carbamazepina • Penicilline • Lamotrigina • Fenitoina • Fenobarbitale • Fluorochinoloni Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche

32. IPER-REATTIVITA’ Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide) IDIOSINCRASIA Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti) Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina) Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo) Reazioni avverse su base genetica Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

33. Ulteriori reazioni avverse da farmaci Farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,……. Teratogenesi: ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

34. FATTORI RILEVANTI PER LA COMPARSA DI ADR -1- Relativi al farmaco • Caratteristiche chimico-fisichee farmacocinetiche • Dose • Frequenza e via di somministrazione • Durata della terapia • Formulazione farmaceutica

35. FATTORI RILEVANTI PER LA COMPARSA DI ADR -2- Relativi al paziente • Età • Sesso • Gravidanza • Gravità della patologia • Patologie concomitanti-intercorrenti • Allergie • Predisposizioni genetiche

36. RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3- Estrinseci addizionali • Interazioni tra farmaci • Autosomministrazione • Interazioni con cibo/bevande • Consumo di alcool • Farmaci scaduti • Conservazione del farmaco • Inquinanti ambientali

37. INTERAZIONI TRA FARMACI • Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici • Le interazionifarmacodinamichein genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci • Le interazionifarmacocinetichesono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente • Il metabolismo da citocromo P450rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche