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NSCLC 分子靶向治疗进行时

NSCLC 分子靶向治疗进行时. 主要内容. EGFR 基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展. 主要内容. EGFR 基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展. 吉非替尼的出现改善了 NSCLC 患者的总生存. 1.0. 0.8. 0.6. 19.3. 11.5. 0.4. 0.2. 0. 0. 20. 40. 60. 80. 100. 韩国患者 OS

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  1. NSCLC分子靶向治疗进行时

  2. 主要内容 EGFR基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

  3. 主要内容 EGFR基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

  4. 吉非替尼的出现改善了NSCLC患者的总生存 1.0 0.8 0.6 19.3 11.5 0.4 0.2 0 0 20 40 60 80 100 韩国患者 OS 吉非替尼上市前 vs. 上市后 吉非替尼上市后 未评估EGFR 突变状态对OS的影响 吉非替尼上市前 P<0.001 生存率 时间 (月) Kim HS, et al. Oncology 2009; 76:239-246.

  5. EGFR TKI一线治疗突变患者的临床研究汇总 EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感基因突变患者均 显著提高缓解率，延缓肿瘤进展时间，降低肿瘤进展风险 Mok NEJM 2009, Han JCO 2012, Mitsudomi Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2010. Rosell JCO 2012.

  6. 肺癌症状改善率：吉非替尼 vs. 化疗 IPASS：LCS改善率 P<0.001 临床相关改善21天的患者(%) 中位症状改善：8天 Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.

  7. 生活质量改善率：吉非替尼 vs. 化疗 IPASS：QOL改善率 NEJ002：QOL恶化分析 P<0.0001 社会功能恶化 P<0.0001 功能恶化 P<0.0001 FACT-L改善的患者 (%) 生存状态恶化 P=0.0007 躯体功能恶化 P=0.035 n=131 n=128 患者 (n) Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880. Yoshizawa H, et al. The Oncologist 2012;17.

  8. 突变患者一线使用EGFR-TKI：综合优势 吉非替尼化疗 8天 化疗吉非替尼 肿瘤负荷/大小 (%) 化疗 吉非替尼 吉非替尼 化疗 (月) • *中位肿瘤缩小：吉非替尼组－52%/；化疗组－34% (IPASS) • 药物起效时间：吉非替尼组－1.41个月(IPASS) /化疗组－2.7个月 (卡铂+紫杉醇 [JO19907]) • 中位PFS ：吉非替尼组－9.5个月 / 化疗组－6.3个月 (IPASS) Wu et al. ESMO 2011, 9-134. Niho et al. Lung Cancer 2012 76(3):362-367.

  9. 吉非替尼的出现改善了NSCLC突变患者的总生存 日本患者OS与突变状态 吉非替尼上市前 vs. 上市后 突变亚组 无突变亚组 100 100 吉非替尼上市后 (n=78) 吉非替尼上市前 (n=58) 吉非替尼上市后 (n=112) 吉非替尼上市前 (n=72) 80 80 P<0.001 P=0.13 60 60 13.2 27.2 生存概率 (%) 生存概率 (%) 13.6 10.4 40 40 20 20 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 时间 (年) 时间 (年) Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.

  10. 主要内容 EGFR基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

  11. 摘要7520：OPTIMAL更新 – PFS 厄洛替尼 (n=82)：中位13.7个月 吉西他滨/卡铂 (n=72)：中位4.6个月 1.0 0.8 HR=0.164 95%CI=0.105-0.256 P<0.0001 0.6 PFS (%) 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 0 时间 (月) Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

  12. 摘要7520：OPTIMAL更新 – OS 厄洛替尼 (n=82)：中位22.69个月 吉西他滨/卡铂 (n=72)：中位28.85个月 1.0 0.8 0.6 OS (%) 0.4 0.2 HR=1.04 95%CI=0.69-1.58 P=0.6915 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 时间 (月) Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

  13. 摘要7520：OPTIMAL更新 – 后续治疗 1例患者可能接受超过1次的后续治疗 厄洛替尼组二线中位化疗2个周期 *患者参与其他临床研究 **在任何时间接受治疗 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

  14. 摘要7521：WJTOG3405更新 – PFS 100 80 HR=0.520; 95%CI=0.378-0.715; P<0.001 60 PFS (%) 40 20 0 0 12 24 36 48 60 时间 (月) Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.

  15. 摘要7521：WJTOG3405更新 – OS 100 80 60 OS (%) 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 时间 (月) HR=1.185; 95%CI=0.767-1.829; P=0.443 Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.

  16. 摘要7521： WJTOG3405更新 – 后续治疗 • EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月 • EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 45.4个月 • 仅含铂化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月 100 80 60 OS (%) 40 20 P=0.223 0 0 12 24 36 48 60 时间 (月) Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.

  17. 摘要7521： EURTAC更新 – T790M的预测价值 PFS (治疗组与T790M状态) Log-Rank P<0.0001 HR:G1 vs G2 0.6971 (0.3547, 1.3697) HR:G1 vs G3 0.3502 (0.1655, 0.7408) HR:G1 vs G4 0.1817 (0.0850, 0.3883) HR:G2 vs G3 0.5024 (0.2711, 0.9310) HR:G2 vs G4 0.2606 (0.1400, 0.4853) HR:G3 vs G4 0.5188 (0.2729, 0.9864) 1.0 0.8 0.6 PFS 0.4 G1(n=21) 0.2 G3(n=26) G2(n=43) G4(n=33) 4.5 8.8 12.1 6.3 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 时间 (月) Rossell R, et al. 2012 ASCO Abstract 7522.

  18. 摘要7521： EURTAC更新 – T790M的预测价值 Rossell R, et al. 2012 ASCO Abstract 7522.

  19. 摘要7563：吉非替尼治疗老年突变患者NEJ研究合并分析摘要7563：吉非替尼治疗老年突变患者NEJ研究合并分析 • NEJ001/002/003研究： • EGFR突变阳性 • 吉非替尼一线治疗 • 年龄>70岁 • PS 0-2 • 安全性和疗效 • 对比NEJ002中一线接受吉非替尼的老年患者与年轻患者的毒性和QOL NEJ002中同类人群一线化疗作为对照 吉非替尼一线治疗老年突变患者与年轻突变患者的毒性和QOL无差异 Narumi S, et al. 2012 ASCO Abstract 7563.

  20. 主要内容 EGFR基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

  21. LUX-Lung 3：研究设计 阿法替尼 40mg/d (n=230) • IIIB(湿性)/IV期NSCLC • EGFR突变 (N=345) R 2:1 顺铂：75mg/m2+培美曲塞：500mg/m2 q21d×6 (n=115) 分层因素： • EGFR突变类型 (Del19/L858R/其他) • 种族 (亚裔/非亚裔) 主要终点：PFS (独立评审) 次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、肿瘤大小缩小、OS、患者自述结果、安全性、药代动力学 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

  22. LUX-Lung 3：PFS (主要终点) 阿法替尼 (n=230)：中位11.1个月 顺铂/培美曲塞 (n=115)：中位6.9个月 1.0 0.8 0.6 PFS 0.4 HR=0.58 95%CI=0.43-0.78 P=0.0004 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 (月) 独立评审评估 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

  23. LUX-Lung 3：常见突变(Del19/L858R)与PFS 阿法替尼 (n=204)：中位13.6个月 顺铂/培美曲塞 (n=104)：中位6.9个月 1.0 0.8 0.6 PFS 0.4 HR=0.47 95%CI=0.34-0.65 P<0.0001 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 (月) 独立评审评估 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

  24. LUX-Lung3：肿瘤缓解情况 常见突变类型 (Del19/L858R) 所有患者 P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 (%) (%) 中位缓解持续时间：11.1 vs. 5.5个月 (所有患者；独立评估) Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

  25. LUX-Lung 3：常见不良事件发生率 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

  26. LUX-Lung 3：研究结论 LUX-Lung 3是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究 LUX-Lung 3达到主要终点PFS(独立评估) • 总体研究人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低42%的进展风险 • 常见突变患者人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低53%的进展风险 相关亚组中都观察到一致的疗效 阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率 安全性资料与既往阿法替尼研究一致 • 最常见不良事件为腹泻与皮疹，容易管理，并且中断率较低 阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者显著延长PFS，延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

  27. Selumetinib(SEL)+多西他赛：研究设计 Selumetinib (AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性 多西他赛75mg/m2q21d +SEL 75mg bid • IIIB/IV期NSCLC • 确认为KRAS突变型 • 一线治疗失败 • WHO PS 0-1 • N=87 R 多西他赛75mg/m2q21d +安慰剂bid 排除症状性脑转移患者 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  28. 治疗情况 多西他赛治疗周期数 患者 (%) Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  29. 研究结果：PFS 安慰剂+多西他赛 (n=40)：中位2.1个月 SEL+多西他赛 (n=43)：中位5.3个月 1.0 0.8 HR=0.58 95%CI=0.42-0.79 P=0.0138 0.6 PFS 0.4 0.2 0.0 0 100 200 300 400 时间 (天) Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  30. 研究结果：OS 安慰剂+多西他赛 (n=40)：中位5.2个月 SEL+多西他赛 (n=43)：中位9.4个月 1.0 0.8 0.6 OS 0.4 HR=0.80 95%CI=0.56-1.14 P=0.2069 0.2 0.0 0 100 200 300 400 500 600 时间 (天) Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  31. 研究结果：肿瘤缓解情况 12周时，Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为-26.0% (P=0.004) P<0.0001 *11例确认 5例未确认；**1例患者为不可评估 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  32. 研究结果：常见不良事件 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  33. 研究结论 这是第一项在KRAS突变NSCLC患者中证明临床获益的研究 Selumetinib 75mg bid联合多西他赛75mg/m2显著改善所有次要终点(PFS、RR、肿瘤大小变化与6个月PFS率)；但数值上非显著地延长了OS 观察到如Selumetinib和多西他赛单药所预期的毒性资料 总体上Selumetinib增加了毒性，但部分疾病相关不良事件得到改善 需要进一步探索Selumetinib联合多西他赛和其他化疗药物治疗KRAS突变的NSCLC Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

  34. 研究设计 一线治疗 初治晚期NSCLC (N=92) Dacomitinib 45mg/d 或30mg/d之后 可增量至45mg/d q28d* 4个月PFS PFS PR Dacomitinib：不可逆的EGFR/HER2/HER4抑制剂 入组患者 • IIIB/IV期腺癌 • 既往未接受全身治疗 • 吸烟<10包年(入组前的15年内未吸烟) • 已知EGFR突变状态 *如8周时毒性<2级 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

  35. 研究结果：最佳肿瘤缓解情况 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

  36. 研究结果：外显子19与21突变患者的肿瘤变化 20 10 0 -10 N=46 -20 -30 -40 PR -50 -60 自基线的改变 (%) -70 -80 Exon 19 -90 Exon 20 -100 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

  37. 研究结果：外显子19与21突变肺癌患者的PPFS 1.0 中位17个月 4个月时74%的患者无进展 0.8 0.6 PFS 0.4 0.2 N=46 0.0 5 10 0 15 20 25 30 35 时间 (月) Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

  38. 研究结果：突变类型与PFS 1.0 外显子19 (n=25)：中位16.4个月 外显子21 (n=21)：中位18.3个月 0.8 0.6 PFS 0.4 0.2 0.0 5 10 0 15 20 25 30 35 时间 (月) Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

  39. 研究结论 Dacomitinib一线治疗EGFR19或21外显子突变的肺癌患者部分缓解率达74%，初步的1年PFS率达77%，初步的中位PFS达17个月，两种敏感突变患者的疗效与PFS相似，值得在该组人群中进行进一步的研究 由于Dacomitinib具有良好的耐受性，临床前研究显示其有抗HER2的活性，因此，正在入组一组HER2突变的肺癌患者 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

  40. 个体化治疗：NSCLC肿瘤驱动基因的逐步探明 2010：7类肿瘤驱动基因，未知55% 2011：10类肿瘤驱动基因，未知46% K-ras EGFR B-raf Her2 PIK3CA Unknown ALK MET Unknown No mutation detected NRAS KRAS (22%) MEK1 MET AMP EGFR (17%) EML4-ALK (7%) HER2 Double mutants (3%) PIK3CA BRAF (2%) AKT1 Kris MG, et al. ASCO 2011. CRA7506. Johnson BE, et al. IASLC WCLC 2011. Abstract O16.01. Massachusetts General Hospital, data on file; Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:4232–4235.

  41. 2012 ASCO：鳞癌驱动基因 化疗+BMS936558 NCT01454102 AZD4547 NCT0097913 对FGFR1抑制剂 NVP-BGJ398 PR 达沙替尼 NCT01514864 BKM120 NCT01297491 1例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；其他所有事件都彼此排斥 Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505.

  42. NSCLC的个体化治疗时代即将到来 腺癌基因突变谱 ALK* ROS1* EGFR* HER2* FGFR1* PDGFRA* KRAS突变 EGFR突变 ALK易位 PIK3CA突变 CTNNB1突变 ROS1易位 BRAF突变 NRAS突变 HER2突变 RET易位 其他 *mutations in TP53 and STK11/LKB1 are common occurrence, not included in pie chart due to high overlap with other mutations 鳞癌基因突变谱 PDGFRA扩增 DDR2突变 其他 PGFR1扩增 PTEN突变 PIK3CA突变 *通常在肺癌中 发生突变的蛋白 *mutations in TP53 are a common occurrence, not included in pie chart due to high overlap with other mutations Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.

  43. NSCLC的个体化治疗时代即将到来 Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.

  44. 谢 谢!

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