MECANISMOS DE INTERACCIÓN ETANOL-DROGA-NUTRICIÓN

1. MECANISMOS DE INTERACCIÓN ETANOL-DROGA-NUTRICIÓN UNIVERSIDAD DE CONCEPCION FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Asignatura de Toxicología - 2003 Francisco Pereira P. Rodrigo Gaete R. Gabriel Pinto B. Cesar Wright B.

2. INTRODUCCION Los efectos propios del consumo y abuso del alcohol, se tornan más importantes cuando el alcohol se combina con sustancias químicas, así la utilización de medicamentos en alcohólicos resulta compleja, por el gran numero de efectos tóxicos debido a las interacciones que se producen en el organismo, tanto agudas como crónicas. Debido a esto se han encontrado varios fármacos que producen efectos tóxicos, que derivan principalmente en una patología hepática. Este trabajo se enmarca en las interacciones más relevantes a nivel de la metabolización de xenobióticos y su consecuente toxicidad, además de mencionar el rol que cumplen los factores nutricionales en el organismo con el uso de alcohol.

3. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.1.- VIAS METABOLICAS DEL ALCOHOL ADH MICROSOMAL Y EXTRAHEPATICO CATALASA ALCOHOL ACETALDEHÍDO M.E.O.S. (CYP2E1)

4. 1.2.- SITIOS DE INTERACCIÓN ETANOL-SQ INTERACCIÓN ETANOL-SQ Ingesta de ETANOL 2. Absorción 1.- ADH Gástrica ( afinidad por alcohol) Estómago 3. Unión proteína plasmática 4.Flujo sanguíneo hepático ADH Hepática ( afinidad por alcohol) 12.Sitios de acción periférica 11.Conjugación 5. Entrada a célula hepática ALDH M.E..O.S. (CYP 2E1) 6.Metabolismo celular Hepático Hígado 7. Congéneres 10. Factores Genéticos 8.Nutrición 9.Enfermedad hepática alcohólica

5. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.3.- ADH GASTRICA, UNA PSEUDO BARRERA PROTECTORA Ingesta de ETANOL ADH gástrica Biodisponibilidad de ETANOL  ETANOL en sangre

6. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.4.- MECANISMO DE METABOLIZACIÓN DEL ETANOL NAD+ NADH+ H+ NAD+ NADH+ H+ ADH ALDH CH3-CH2-OH CH3-COH CH3COOH MEOS NADP+ NADPH+ H+ 02 2H2O

7. INTERACCIÓN ETANOL-SQ • MEOS: Microsomal Ethanol Oxidizing System • El etanol induce un CYT P450, llamado CYP2E1 O 2E1, el cual no oxida sólo al etanol, ya que también genera radicales de oxígeno y activa muchos otros xenobióticos que producen Hepatotoxicidad y Metabolitos Carcinogénicos. Si es asociado otro inductor al metabolismo microsomal, resulta TOLERANCIA CRUZADA.

8. INTERACCIÓN ETANOL-SQ TOLERANCIA CRUZADA • Una cantidad fija de una droga tendrá un efecto menor en el paciente que consume alcohol en forma frecuente.

9. INTERACCIÓN ETANOL-SQ TOLERANCIA CRUZADA • Por el contrario en intoxicados con alcohol, una cantidad de droga tendrá un efecto mayor: metabolismo

10. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.1.- METABOLISMO HEPÁTICO DE ALCOHOL POR ADH Y DROGA POR MICROSOMAS ALCOHOL SQ Sangre Microsoma MEOS ALCOHOL DEHiDROGENASAADH Hígado ACETALDEHIDO METABOLITOS

11. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.2.- COMPETICIÓN DIRECTAIN VITRO ALCOHOL DIGITÁLICOS • Digoxina • Digitoxina • Gitoxina ADH Variación en la respuesta

12. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.3.-NUMEROSOS ALCOHOLES PUEDEN SERVIR DE SUSTRATO DE LA ADH ADEMÁS DEL ETANOL (ingestion aguda) ETILENGLICOL (SOLVENTE ANTICONGELANTE) ETANOL Sangre ADH Hígado ALDEHIDO ACIDO OXALICO ETILENGLICOL

13. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.4.- INHIBICIÓN DEL METABOLISMO DEL METANOL ETANOL METANOL Sangre ADH X • El etanol puede inhibir el metabolismo del metanol y servir para el tratamiento de intoxicación por metanol. Una dosis recomendada suficiente para tener un nivel de etanol en la sangre es entre 100 y 150 mg/100mL. • El 4-Metilpirazol, el cual inhibe la ADH y MEOS, también puede ser usada como terapia. Hígado FORMALDEHIDO EFECTO TOXICO METANOL

14. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.5.-MEOS :SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL Etanol, acetona, pirazol o piridina ALCOHOL Sangre ADH SATURADA ADH MEOS Hígado ACETALDEHIDO METABOLITOS

15. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.6.1.-INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO. ALCOHOL Sangre • Oxidación del etanol a tasas mucho mayores • Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina ADH SATURADA MEOS ADH MEOS Hígado ACETALDEHIDO

16. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.6.2.-INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO. SQ Sangre • Oxidación del etanol a tasas mucho mayores • Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina ADH MEOS Hígado VELOCIDAD DE METABOLIZACION

17. ADH SATURADA ADH SATURADA INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.7.- INTERACCIÓN DEL METABOLISMO HEPATICO MICROSOMAL DE SQ EN PRESENCIA DE ETANOL ALCOHOL ALCOHOL SQ Sangre MEOS ALCOHOL DEHiDROGENASA MEOS ALCOHOL DEHiDROGENASA Estómago Hígado ACETALDEHIDO METABOLITOS ACETALDEHIDO

18. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.1.- PARTICIPACION DE LA CATALASA Oxidación Acetaldehído Etanol ADH (-)  - oxidación Acidos grasos NAD NADH  (-) Glucuronización hepática SQ H2O2 (-) Ac. glucurónico Oxidación CATALASA

19. DISULFIRAM (-) x (-) CONSUMO CRONICO DE ETANOL INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.2.- ACCION DEL DISULFIRAM CH3CH2OH ADH MEOS CH3CHO ALDH CH3COOH

20. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.3.- FACTORES QUE FAVORECEN LA PEROXIDACION LIPIDICA ERDOS MEOS (+) PEROXIDACION LIPIDICA SINT. GSH ALCOHOL ACTIV. SAM R· XO ACETALDEHIDO ALO ROH α- TOCOFEROL α- TOCOFERILQUINONA

21. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.4.- INTERACCIÓN DEL ACETALDEHÍDO CON METABOLISMO DEL COLÁGENO CIRROSIS Consumo crónico de alcohol Act. De lipocitos COLAGENO ACETALDEHIDO COLAGENASA (+) (+) PRODUCCION DE COLAGENO DEGRADACION DE COLAGENO ( Polienilfosfatidilcolina ) PPC (-) (+)

22. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 4.1.- FACTORES NUTRICIONALES MAL NUTRICIÓN Primaria Secundaria Problemas de tipo Social, Cultural, Economico Problemas de tipo fisiologico Desplazamiento directo de nutrientes Mal digestion o mal absorcion

23. INTERACCIÓN ETANOL-SQ 4.2.- INTERACCION CON RETINOIDES Y CAROTENOIDES • Consumo de alcohol niveles hepáticos de Vit A debido en la degradacion microsomal. • Tanto el exceso de Vit A como el déficit producen efectos adversos. • No esta bien establecida la toxicidad de los carotenoides.

24. INTERACCIÓN ETANOL-SQ Pentobarbital Vida media  dosis letal Benzodiazepinas • V.P. clearance (BZD de  clearance intrínseco) Ej.Demoxepan • V.O. efecto de primer paso hepático (inh. Met. microsomal) • para Clordiazepóxido y Diazepam y  para Lorazepam

25. INTERACCIÓN ETANOL-SQ Fenotiazinas clearance por inh competitiva del metabolismo hepático. Anticoagulantes metabolismo de Warfarina,  el efecto anticoagulante. Narcóticos (tipo Morfina o Codeína) su eliminación (dosisdependiente). Isoniazida un 30% la V1/2.

26. INTERACCIÓN ETANOL-SQ Solventes Industriales los niveles por inh del metabolismo Hepático. CCl4 se activa  estimula su toxicidad  inducción y aumento en la zona del hígado. • ** SQs que dañan al hígado alcohólico en forma selectiva • Bromobenceno, Halotano y Enflurano

27. CONCLUCIONES • El uso de medicamentos en pacientes alcohólicos requiere un cuidado especial. • La dosis terapéutica para un alcohólico crónico no es la misma a la de un no alcohólico. • Las numerosas interacciones del alcohol en el metabolismo de medicamentos (sqs) no aseguran la acción farmacología buscada (inducción / inhibición enzimática, metabolitos tóxicos, etc). • Personas que consumen alcohol que se encuentran en tratamiento farmacológico no dan seguridad al cumplimiento de este. • Ante la rápida saturación de la adh, resulta fundamental la vía de metabolizacion del MEOS.