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PROTEINA C ACTIVADA RECOMBINANTE HUMANA ( rhAPC)

PROTEINA C ACTIVADA RECOMBINANTE HUMANA ( rhAPC). Bernardo C. Maskin UTI. Hospital Posadas, Buenos Aires 9/11/2004. SEPSIS. DEFINICIONES E IMPACTO DE LA SEPSIS. SEPSIS. Respuesta patológica del organismo frente a la infección. Proceso Continuo: SIRS. 1.2. Sepsis Severa. SIRS. Sepsis.

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PROTEINA C ACTIVADA RECOMBINANTE HUMANA ( rhAPC)

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  1. PROTEINA C ACTIVADA RECOMBINANTE HUMANA(rhAPC) Bernardo C. Maskin UTI. Hospital Posadas, Buenos Aires 9/11/2004

  2. SEPSIS DEFINICIONES E IMPACTO DE LA SEPSIS

  3. SEPSIS Respuesta patológica del organismo frente a la infección

  4. Proceso Continuo: SIRS 1.2 Sepsis Severa SIRS Sepsis Muerte Infección Respuesta clínica no específica que incluye>2 de las siguientes: SIRS además puede ser causado por trauma, quemaduras, pancreatitis y otras injurias • Temperatura >38oC or <36oC • Frecuencia cardíaca>90 beats/min • Frecuencia Respiratoria >20/min • Recuento de blancos>12,000/mm3o <4,000/mm3 o >10% immature neutrophils SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

  5. SEPSIS 1.3 Sepsis Severa SIRS Sepsis Muerte Infección SIRS con infección confirmada o presunta SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

  6. SEPSIS SEVERA 1.4 Sepsis severa SIRS Sepsis Muerte Infección Sepsis con signos de por lo menos una disfunción orgánica aguda • Renal • Respiratoria • Hepática • Haematológica • Sistema nervioso central • Acidosis metabólica inexplicada • Cardiovascular Shock séptico: Sepsis severa con hipotensión refractaria a una adecuada resuscitation SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

  7. Sepsis Severa: Comparación de Incidencia y Mortalidad Incidencia Mortality of Severe Sepsis Casos/100,000 Sepsis Severa‡ AIDS* Cancer mama§ IAM† Mama AIDS* Colon Sepsis Severa‡ I.C. Cancer§ †National Center for Health Statistics, 2001.§American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000.‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

  8. Sepsis Severa: Mortalidad en diferentes estudios †Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 ‡Sands KE et al. JAMA. 1997;278:234-40. §Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;1095-100.

  9. Una vía final común 3.1a Gram-negativo Gram-positivo e.g. Neisseria meningitidis Escherichia coli e.g. Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Endotoxina y otras toxinas Componentes de la pared celular Respuesta inmune de huésped Respuesta inmune del huésped INFLAMACION SEPSIS

  10. Respuesta del huésped Progresión a sepsis severa Patógeno Respuesta Infección Disfunción endotelial Inflamación Otros factores Coagulación/fibrinolisis Pérdida homeostasis Falla de órganos Muerte 3.2

  11. Patogénesis de la sepsis Mediadores anti-inflamatorios IL-10, IL-1ra receptor antagonists Patógeno Infección Huésped Mediadores pro-inflamatorios Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide Activación de leucocitos Disfunción mitocondrial Inflamación Redistribu-ción microvascular del flujo Disfunción endotelial Expresión de Tissue factor Injuria tisular disfunción orgánica Inhibición de fibrinólisis Activación de coagulación Coagulación microvascular/ trombosis Muerte 3.2a

  12. El rol del endotelio 3.9 • Interacción con leucocitos • Liberación de citokinas y mediadores inflamatorios • Liberación de mediadores de vasodilatación y vasoconstricción • Efecto funcional sobre el sistema de coagulación Formación de coágulo de fibrina Injuria tisular

  13. Cascada de la Coagulación 3.12 Vía Extrínseca Vía Intríns. XIIa Kalicreina kininogeno IX VII Tissue factor VIIa + + XIa XI + IXa VIII Vía Común + + X Xa V Ca2+ + Protrombina Trombina + Fibrinogen Fibrina XIIIa Fibrinopeptidos A+B FORMACION del COAGULO

  14. MODELO DE HEMOSTASIA BASADO EN LAS CELULAS FT 1. INICIACION Hoffman M. Monroe DM 3rd. A cell-based model of hemostasis. Thrombosis & Haemostasis. 85(6):958-65, 2001 Jun.

  15. Rol de la trombina en la sepsis Disfuncion endotelial Factor tisular Via comun de la coagulacion Generacion Trombina Formacion coagulo de fibrina y activacion plaquetaria Inflamacion agregacion/adhesion leucocitaria Reduce fibrinolisis Trombosis microvascular Estado procoagulante 3.11

  16. Anti-citokinas Citokinas Factor IX Mononuclear Cells Endothelial Cells Factor IXa Tissue Factor + Factor VIIa TFPI aPC Antitrombina Factor X Factor VIIIa Plasminógeno Factor Xa PAI-1 Factor Va Trombina (Factor IIa) Protrombina Plasmina Fibrinogeno Fibrina Degradación fibrina

  17. La activación de proteína C endógena 3.19 Proteína C activada endógena Proteína C endógena Trrombina mEPCR TM Célula endotelial mEPCR: membrane-bound endothelial protein C receptor, TM: thrombomodulina

  18. Propiedades Antitrombóticas y Antinflamatorias de Proteína C Activada VIIa TF ET T T T T T T VIIIa X PS PS PS PS PS PS X aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC aPC PC Va TM Endotoxina X X Fibrina/Plaquetas trombo Inhibición de NF-B Proteína C E P C R

  19. Propiedades Profibrinolíticas de la Proteína C Activada VIIa ET TF TAFI T T VIIIa Plasminógeno tPA aPC aPC aPC aPC aPC aPC PC Va TM Plasmina TAFIa Plasmina D-dimeros Fibrina/Plaquetas Trombo PAI-1 Proteína C

  20. PROTEINA C INFLAMACION Y MUERTE CELUALR • Disminuye la producción de TNF • Bloquea la adhesión leucocitaria • Interfiere con la expresión de FT • Interfiere con la activación de monocitos • Inhibe apoptosis celular PC

  21. Endotoxina Trombina Trombina PCA PCA < trombina < adhesión leucocitaria < producción citoquinas Protección del endotelio INTEGRACION DEL SISTEMA DE LA TM, PC y EPCR EFECTO PROTECTOR VASCULAR

  22. Proteína C activada rh • Diferencia con ATIII y TFPI • APC capacidad de reaccionar con el endotelio de manera protectiva • Mayor efecto antinflamatorio

  23. Proteína C activada rh • APC utiliza EPCR como co-receptor para el clivaje del receptor activado por proteasas –1 (PAR-1). Por este mecanismo se genera una señal intracelular y la transcripción de genes protectores, entre ellos la del MCP-1 (factor quimioatractante de monocitos-1) • Riewald M, Science 2002;296:1880-82

  24. Proteína C activada rh • Efecto neuroprotector. APC bloquea la apoptosis en células endoteliales cerebrales isquémicas. • Independiente de actividad anticoagulante. Efecto directo sobre células cerebrales • Cheng T, Nat Med 2003;9:338-42

  25. Proteína C activada rh • Protege de la disfunción microcirculatoria inducida por LPS ( 50 % densidad capilar) • Inhibe (p>0.05) la respuesta leucocitaria (Adhesión y rolling) mediada por LPS • Hoffman JN et al. Crit Care Med 2004;32:1086

  26. PROWESSPROTEIN C WORLDWIDE EVALUATION IN SEVERE SEPSIS Evaluación de Drotecogin alfa activado en sepsis severa Estudio en Fase III N Engl J Med 2001;344:699-709

  27. Diseño del Estudio Infección con falla orgánica Mortalidad a 28 días de cualquier causa Vivo o Muerto? Comienzo infusión de droga Máximo 48 Horas - Consentimiento - Comenzar droga Cuidado de rutina Fin de 96 horas infusión de droga en estudio

  28. Curva de Sobrevida (Kaplan-Meier) 100 90 Drotrecogin Alfa (activado) (N=850) Porcentaje de Sobrevida 80 Placebo (N=840) 70 P=0.006 (stratified log-rank test) 0 0 7 14 21 28 Días desde el comienzo de la Infusión a la muerte

  29. Curva de Mortalidad en los Primeros 3 Meses: APACHE II  25 51.6% 43.7% Placebo 41.1% Mortality Rate 30.9% Xigris Log rank P = 0.001 N = 817 29,2 % -RR Months from Start of Infusion

  30. Evidencia Obvia de Infección o Cultivos Positivos • SIRS + • Disfunción Aguda • de Órganos + • Alto Riesgo de • Muerte: • APACHE II  25 • > 2 Disfunciones • SOFA  10 + • WBC en fluido estéril • Perforación de víscera • Rx. Neumonía + esputo • Síndromes con alto riesgo de infección (Ej.: Colangitis) ATB Drenaje Descompresión Catéteres Medidas Generales ARM Fluidos Inotrópicos PAC TO2 Drotrecogin Alfa Activado Dentro de las 48 Hs Evaluar contraindicaciones

  31. Proteína C Activada rhEstudio ENHANCE • Ensayo clínico (Fase III B) • 400 Centros de 25 países (2.378 pacientes) • Criterios de inclusión y exclusión: similares a los del PROWESS

  32. Proteína C Activada rhEstudio ENHANCE

  33. Proteína C Activada rhEstudio INDEPTH • PROWESS + ENHANCE (3.225 pacientes) • Mortalidad: 24.7 % y 25.3 % • Pool de datos • Placebo: mortalidad de 31.8 % • DrotAA: mortalidad de 25.1 % • Riesgo absoluto: 6.65 % (IC 95%: 3.6-9.6, p<0.0001)

  34. Proteína C Activada rhEstudio INDEPTH • JL Vincent y col.: Estudio de la interacción entre tratamiento y duración de la disfunción orgánica en el momento de la iniciación de la infusión de la droga • Regresión de Cox • Regresión logística

  35. Proteína C Activada rhEstudio INDEPTH • JL Vincent y col: Diferencia absoluta de mortalidad para APACHE > 24 • 0-12 horas: 16 % • 12-24 horas: 13.5 % • 24-48 horas: significativamente menor

  36. Proteína C Activada rh • Wheeler A, Steingup J et al (5 centros) • “Prompt administration of Drotrecogin alpha is associated with improved survival” • Estudio retrospectivo sobre 254 pacientes estratificados por tiempo desde la documentación de la sepsis severa al inicio del tratamiento

  37. Proteína C Activada rh • Mismo día calendario: 25.4 % de los pacientes: sobrevida de 67.2 % • Día siguiente: 41.6 % de los pacientes: sobrevida de 59.6 % • Tardío: 33.9 % de los pacientes: sobrevida de 48.4 % • P=0.016

  38. Proteína C Activada rh • La relación persiste después de estratificar por número de disfunciones (p=0.001) o uso de vasopresores (p<0.001) • Corrección por edad, vasopresores, ARM ó disfunciones la iniciación precoz fue asociada con menor riesgo de muerte, Odds ratio (IC 95 %) 0.52 (0.45-0.60)

  39. Shock Séptico Reanimación DECISION APCrh TOXICA Variedad CLASICA Inmediato 24-36 hrs Terapia completa

  40. Drotrecogin alfa activado rh Laterre, Wittebole. Crit Care 2003 • Toxic shock syndrome • Purpura fulminans • Meningitis con SDOM • Neumonía severa (de la comunidad) • Dentro de las 3-6 horas de iniciada la terapéutica estándard

  41. TIME IS TISSUE !!!

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