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Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia: “ESTIMULANTES”. Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife. Fisio(pato)logía del TDAH. TDAH. Neuroanatomía_______. Developmental trajectories of brain

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Presentation Transcript

  1. I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia:“ESTIMULANTES” Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

  2. Fisio(pato)logía del TDAH

  3. TDAH. Neuroanatomía_______ Developmental trajectories of brain volume abnormalities in C & A with ADHD • Diseño: estudio casos/controles con RM • N = 152 casos y 139 controles • Objetivo: valorar los cambios volumétricos cerebrales a lo largo del tiempo en pacientes medicados y no medicados frente a controles sanos Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

  4. TDAH. Neuroanatomía_______ Developmental trajectories of brain volume abnormalities in C & A with ADHD Resultados: • Volúmenes cerebrales menores en todas las regiones, independientemente de si el caso está en tratamiento • Menores volúmenes totales cerebral (-3,2%) y cerebeloso (-3,5%) • Anomalías volumétricas (excepto en caudado) persistentes con la edad • Sin diferencias por sexos • Hallazgos volumétricos correlacionados con la gravedad del TDAH Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

  5. TDAH. Neuroanatomía_______ Developmental trajectories of brain volume abnormalities in C & A with ADHD Conclusiones: • En el TDAH hay influencias genéticas y/o ambientales tempranas sobre el desarrollo del SNC, que son además estables, no progresivas e independientes del tratamiento estimulante Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

  6. TDAH. Neuroanatomía_______ Cortical abnormalities in C & A with ADHD • Diseño: estudio casos/controles con RM • N = 27 casos y 46 controles • Objetivo: valorar los volúmenes cerebrales regionales y las anormalidades en sustancia gris cortical en pacientes frente a controles sanos Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

  7. TDAH. Neuroanatomía_______ Cortical abnormalities in C & A with ADHD Resultados: • Menor extensión de la superficie cerebral en corteza temporal anterior, corteza prefrontal dorsolateral inferior y corteza parietal derecha • Densidad de la materia gris incrementada un 15-30% en lóbulos temporales posteriores e inferiores en ambos lóbulos • Relación significativa negativa entre densidad de la sustancia gris occipital izquierda e inatención • Volúmenes totales de sustancia blanca menores en pacientes Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

  8. TDAH. Neuroanatomía_______ Cortical abnormalities in C & A with ADHD Conclusiones: • En el TDAH hay causas heterogéneas que corresponden con medidas neuroanatómicas diferentes y determinan trastornos anatómicos y funcionales en las áreas atencionales y de la acción (cortezas prefrontal, temporal y parietal). Podría haber subtipos anatómicos que determinan subtipos fenotípicos Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

  9. TDAH. Neuroimagen_________ Control sano TDAH • La RMf muestra un flujo cerebral disminuido en el cíngulo anterior y aumentado en el estriado frontal • El PET muestra un metabolismo cerebral disminuido en las áreas que se ocupan de las funciones atencionales Bush G. et al., Biol Psychiatry, 1999; 45: 1542-52

  10. LOCUS CERULEUS Localización: puente (formación reticular) • Neurodesarrollo temprano • Origen del sistema NA central • Amplias conexiones en el SNC Función: regulador del “tono cerebral”

  11. S. A. Posterior Área parietal superior derecha Colículos superiores Pulvinar SISTEMAS ATENCIONALES • S. A. Anterior • Giro cingulado anterior • Conexiones prefrontales

  12. Desconexión del estímulo actual Movilización del foco hacia el nuevo estímulo Enganche de la atención sobre el nuevo estímulo S. A. POSTERIOR

  13. Selección de estímulos relevantes y control de interferencia Manipulación mental de la información Control inhibitorio Atención focalizada Atención sostenida Atención dividida S. A. ANTERIOR

  14. Dopamina Noradrenalina Serotonina

  15. Proyecciones prefrontales Vía nigroestriada Vía mesocortical Vías noradrenérgicas Vías dopaminérgicas

  16. Factores neuroanatómicos • Síndrome fronto-subcortical (implicación de los circuitos fronto-estriatales derechos, similitud con síndromes por daño frontal en adultos) • Anomalías estructurales en la corteza frontal derecha y en los ganglios basales • Disfunciones en el metabolismo y el flujo cerebral en éstas áreas Los estudios realizados son aún escasos, y con muestras pequeñas y a veces sesgadas, por lo que su representatividad y poder estadístico son cuestionables

  17. Factores neuroquímicos • Hipótesis noradrenérgica (eficacia de psicoestimulantes y antidepresivos en el trastorno) • Hipótesis dopaminérgica (eficacia de los psicoestimulantes en el tratamiento) • Hipótesis serotoninérgica (menos probable) Las propuestas “un fármaco-un neurotransmisor” son en exceso simplistas, ya que los sistemas de neurotransmisores interactúan entre ellos.

  18. Metilfenidato CH N COCH3 H O

  19. Farmacocinética • Administración oral • Eliminación completa en 24 horas • Pico plasmático en 2-3 horas • Vida media de 4-6 horas • Grandes variaciones individuales Respuesta lineal Respuesta umbral Respuesta cuadrática

  20. Farmacología • Acción catecolaminérgica en SNC: a nivel de espacio sináptico aumenta la disponibilidad de NA y dopamina • Acción sobre áreas frontales????? • Estimulación del sistema inhibidor

  21. Mecanismo de acción probable del metilfenidato

  22. Efectos físicos • Mejoría conductual (70-77%) • Reducción del apetito • Aumento del ritmo cardíaco, sin efectos en ECG • Discreto aumento de la presión arterial

  23. Efectos clínicos • Mejoría conductual (70-77%) • Mejoría atencional • Mejoría académica a corto plazo • Mejoría de las interacciones sociales • Resultados variables inter e intra-caso

  24. DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; PEM: pemolina; STIM-P: estimulantes en prescolares; STIM-E: estimulantes en escolares; STIM-A: estimulantes en adolescentes; STIM_Ad: estimulantes en adultos; SR: estimulantes de liberación sostenida

  25. Efectos secundarios • Trastornos emocionales • Insomnio y reducción del apetito • Rebote conductual • Tics (¿?) • Dependencia / abuso de sustancias (¿?)

  26. Contraindicaciones • Trastornos del pensamiento – psicosis • Abuso de sustancias • Disfunción cardiaca – hepática • Comorbilidad (ansiedad – depresión)? • Síndrome de Gilles de la Tourette?

  27. Eficacia del MPH en niños con TDAH y trastorno por tics 34 pacientes prepúberes Ttº con MPH (0,1 – 0,3 – 0,5 mgrs/kg/día) o placebo TICS sin modificación CONCLUSIÓN: MPH parece seguro y efectivo en el ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics comórbidos Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1995 Metilfenidato y tics (1) • MPH a largo plazo en niños con TDAH y trast. por tics • Seguimiento abierto prospectivo en dos años del anterior • TICS sin modificación • CONCLUSIÓN: MPH parece seguro y efectivo en el ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics comórbidos • Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1999

  28. ¿Causan dosis típicas de MPH tics en niños con TDAH? 91 pacientes prepúberes Ttº con MPH o placebo durante 1 año TICS de novo en 19,6% del grupo MPH y 16,7% del grupo placebo p no significativa, riesgo relativo = 1 (0,4-1,85) Law y Schachar, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999 Metilfenidato y tics (2) • Ttº del TDAH en niños con tics: un ensayo randomizado controlado • 136 niños con TDAH + tics • Ttº doble ciego: MPH, clonidina, MPH + CLON, placebo • TICS peor: 20% MPH, 26% CLON, 22% placebo • CONCLUSIÓN: respecto a placebo, los tics mejoraron con todos los tratamientos • Tourette’s Syndrome Study Group, Neurology, 2002

  29. Metilfenidato y tics (3) • Spencer et al: en un seguimiento a 4 años de 128 niños con TADH frente a 110 controles, la tasa de tics al inicio fue de 34% en TDAH frente a 6% en controles (p significativa), y el desarrollo de tics de novo a lo largo del estudio de 20% versus 3% (p signif.) (Arch Gen Psychiatry, 1999) • Kurlan: ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo han demostrado que ciertos estimulantes, particularmente el MPH y la dextroanfetamina, son efectivos, bien tolerados y seguros en el tratamiento de niños con TDAH y tics. MPH parece ser el estimulante mejor tolerado, y los tics frecuentemente mejoran durante el tratamiento (Curr Neurol Neurosci Rep, 2003) • Kutcher et al: durante el tratamiento con psicoestimulantes pueden surgir tics, aunque suelen ser leves y transitorios, y no exigen la retirada del tratamiento (European Neuropsychopharmacology, 2004)

  30. Metilfenidato y crecimiento • Spencer et al: en niños, hay diferencias pequeñas pero significativas en la talla comparando TDAH con controles durante la adolescencia temprana, pero desaparecen más adelante y no se relacionan con el uso de psicoestimulantes. En conjunto, parecen reflejar más bien desviaciones temporales en el desarrollo debidas al propio TDAH que complicaciones del tratamiento (J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996) • Biederman et al: en niñas, igualmente, ni el TDAH ni su tratamiento parecen asociarse con déficits en peso y talla (Pediatrics, 2003) • Kutcher et al: las “vacaciones de tratamiento” pueden considerarse en caso de identificar su conveniencia, pero no deben recomendarse como norma general (European Neuropsychopharmacology, 2004)

  31. RA Barkley et al. 147 pacientes 13 años de seguimiento El tratamiento estimulante no se asoció con abusos de drogas en la adolescencia y vida adulta, salvo un mayor riesgo para el abuso de cocaína en pacientes con Trastorno de Conducta comórbido Pediatrics, 2003 Metilfenidato y abuso de drogas • J Biederman et al. • OR de TDAH sin ttº frente a controles: 6,3 • OR de TDAH tratado frente a TDAH sin ttº: 0,15 • OR de TDAH con TC comórbido: 5,5 • Pediatrics, 1999

  32. Metilfenidato • Inicio con 2,5-5 mgrs. • Incremento semanal igual • Dosis entre 0,3-1 mgr/kg/día (?) • Distribución en 2-4 tomas/día • Dosis total de 5-80 mgrs/día

  33. TDAH puro • Paso 1: psicoestimulante + intervenciones no farmacológicas • Paso 2: otro psicoestimulante • Paso 3: antidepresivo • Paso 4: otro antidepresivo

  34. TDAH puro

  35. Metilfenidato: uso clínico CH N COCH3 H O

  36. TDAH. Progresión prescripción 1991-95 (Baltimore County, EE.UU.) Safer et al., Pediatrics 1996; 98: 1084-8

  37. TDAH. Progresión clínica 1990-95 (EE.UU.) Robinson et al., Clin Pediatr 1999; 38: 209-17

  38. Progresión en el uso de psicofármacos (EE.UU.) Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 514-21

  39. Progresión en el uso de estimulantes (EE.UU.) Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 514-21

  40. Progresión en el uso de estimulantes en niños de 2 a 4 años (EE.UU.) Zito et al., JAMA 2000; 283: 1025-30

  41. TDAH. Progresión clínica 1991-98 (EE.UU.) Diagnóstico de TDAH Tratamiento de TDAH Niñas Niños Total Robinson et al., CNS Drugs 2002; 16: 129-37

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