Aspergillose chez l'immunodéprimé: risques et prévention

1. Aspergillose chez l'immunodéprimé: risques et prévention Dr S. Alfandari Maladies Infectieuses CH Tourcoing & CHRU Lille www.infectio-lille.com

2. Aspergilloses nosocomiales • Aspergillus = champignon ubiquitaire (sols, eau, végétation) • à l’hôpital : air non filtré, systèmes de ventilation, poussières • Préoccupation majeure • 2nd rang (fréquence), 1er rang (gravité) / infections fongiques • Facteurs de risque connus • neutropénie, corticothérapie, GMO allogénique, … • colonisation des VA, antécédents d’aspergillose • survie  précocité diagnostic & traitement • origine nosocomiale parfois difficile à établir • Incubation variable: qq j à 3 mois • Recommandations françaises • AIN et travaux hospitaliers, guide AP-HP (1993) • conférence de consensus SFHH / ANAES (mars 2000) • Risque infectieux fongique et travaux en établissements de sante» 2010

3. Les espèces impliquées (Hématologie) • Aspergillus 87% • A. fumigatus 90% • A. flavus 5% • A. terreus 3% • A. niger 1% • Autres • Autres moisissures 9% • Fusarium 4% (F.solani, F. oxysporum) • Zygomycètes 3% (Rhizopus spp, Mucor spp) • Scedosporium 1% (S. apiospermum, S. prolificans) • Acremonium 1% • Infections mixtes 4% • Aspergillus + zygomycètes (2%) • Aspergillus + Fusarium (0.5%) • Aspergillus + scedosporium (0.5%) • Aspergillus + Acremonium (0.5%) Aspergillus fumigatus Fusarium sp Rhizopus sp Scedosporium prolificans Garcia vidal , CID, 2008

4. The story so far… • Aspergillose invasive • Complique ~ 10% des • Allogreffes de moelle • Cures d’induction de LA • Mortalité: 50-90% • Stable depuis 20 ans ! • Candidoses invasives • 4ème micro-organisme isolé dans HC aux USA • Autres mycoses invasives: immunodéprimé • Hémopathies: Fusarium/Scedosporium • VIH: Cryptococcose/Penicillium • DID: Mucor

5. Risque fongique & littérature: • Estimation du risque très variable • 2 à 40% • Etudes souvent inhomogènes • Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH • Traitements hétérogènes à comparateurs variables • Abstention • Placebo • Topique • Molécule systémique

6. Facteurs de risque d’aspergillose • Neutropénie profonde et prolongée • Corticothérapie • CMV • Environnement • Allogreffe de CSH / maladie du greffon • Types de greffe : conditionnement • Allogreffe conventionnelle • Allogreffe à conditionnement réduit • Sources cellulaires • Moelle osseuse • Cellules souches périphériques • Sang placentaire • Transplantés d’organes solides

7. Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN Des périodes à risque différent

8. Critères diagnostiques • 1 critère d’hote + • 1 critère « clinique » + (prouvé/probable) ou – (possible) • 1 critère mycologique De Pauw CID 2008

9. Critère d’hôte • EORTC/MSG 2008 • Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j • Allogreffes de CSH • Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem • Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) • Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw CID 2008

10. Critère clinique • Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner: • Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo • Croissant gazeux • Cavité • Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique • Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare • Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants • Douleur aigue localisée • Ulcère nasal avec zone de nécrose • Extension osseuse, y compris orbitaire • Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants • Lésions focales à l’imagerie • Prise de contraste méningé en scan ou IRM • Candidose disséminée (dont hépato-splénique) • 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j • Microabcès hépato +/- spléniques, • Exsudats rétiniens De Pauw CID 2008

11. Critère mycologique • Prouvé • Histologie • Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) • Probable • Examen direct ou culture • Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne • Tests indirects (détection d’antigènes) • Aspergillus • Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR • Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : • Béta D glucane sérique • Pas de place en routine pour • Ac/Ag candida • PCR De Pauw CID 2008

12. ELISA: Platelia Ag® /Pastorex® Spécifique Aspergillus Faux + : GM alimentaire ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL) Faux - : rapporté sous ATF Sérum: >0.5 ng/ml 2-3/sem (oncohémato) 1 /sem (greffe) Autres prélèvements (LCR) ? Coût++ (± 4€ / test) Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Panfongique Candida, P. jiroveci,Fusarium Pas Cryptococcus et zygomycètes Faux + : BG environnementale (cellulose)  Ig+++, Hémodialyse, Chir, infections bactériennes Faux - : rapporté sous échinocandine Serum: > 80 pg/ml (Se 78-93%; Sp 77-92%) Incidence des faux + ? Coût++++ (± 7€ / test) Ag circulant Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)

13. API: Incidence Risque aspergillaire= 1% / jour entre 7ème et 21ème jour d’aplasie profonde = 4% / jour au delà du 21ème jour

14. API en hématologie en France Pathologie Incidence LAM LAL Allogreffe 8% 6.3% 12.8% Cornet M et al. J Hosp Infect 2002;51:288-296

15. Aspergilloses invasives: moment de survenue

16. Aspergilloses • Signe du « halo » • Précoce J0-J5 • Fugace Adapté de D Caillot

17. Aspergilloses • Signe du « croissant » • Sortie de neutropénie • Précoce J10-J20 Adapté de D Caillot

18. Zygomycoses

19. Aspect trompeurs Tuberculose S. aureus Aspergillose Fusariose Adapté de D Caillot

20. Mortalité historique de l'aspergillose pulmonaire invasive CID 1996;23:608-15 CID 2001;32:358-66

21. Mortalité des mycosesopportunistes (sauf SIDA, USA 1980-1997) McNeil et al. Clin Infect Dis 2001

22. Fréquence et mortalité de l’aspergillose invasive en fonction de l’hôte Warnock et coll. TMM, sept 2003

23. Mortalité à 3 mois de l’aspergillose: Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172) P=0.0001 P=0.01 P=0.06 Ampho B (1956) Itraco (92) AmB-L(97) Candines Triazoles (> 2000) Nivoix CID 2008;47:1176–1184 Données D Caillot

24. LBA Biopsie trans bronchique Ag Scanner Diagnostic de l’aspergillose invasive ECBC Ponction trans pariétale Biopsie chirurgicale (D’après Ben de Pauw)

25. unité tempset lieu =15 épisodes Les aspergilloses signalées en bref • France entière, du 01/08/01 au 31/12/02 • transmis par les DDASS au 31/05/03 • Établissements 38 • Signalements 58 • cas groupés 34 (59%) • cas sporadiques 24 (41%) • investigations 45 (78%) • actions correctrices 27 (47%) • Patients infectés 72 • décédés 38 (53%) Diapo B Coignard, InVS

26. Aspergilloses nosocomiales signalées,par mois, France, 2001-2002 (N=72) Cas groupés : 2 à 7 cas par établissement Diapo B Coignard, InVS

27. Caractéristiques des signalements d’aspergillose, France, 2001-2002 (N=58) • Origine nosocomiale ? • caractère nosocomial certain 40 (69%) • citation des critèresEORTC 12 (21%) • Répartition par site • aspergilloses invasives 48 (83%) • aspergilloses cutanées 6 (10%) • infections du site opératoire 4 (7%) • Terrain & environnement • notion d’immunodépression 33 (57%) • hémopathie ou cancer 17 (29%) • transplantation d’organe solide 8 (14%) • notion de travaux documentée 40 (59%) • travaux à proximité 27 (40%) Diapo B Coignard, InVS

28. Conférence de consensus 2000 • Prévention du risque aspergillaire chez les patients immunodéprimés • (Hématologie, Transplantation) • 21 mars 2000 • Institut Pasteur – Paris

29. Recommandations: mesures de prévention (primaire et secondaire) • Traitement de l’air par trois procédés: • filtration par filtres HEPA • surpression d’au moins 15 Pa ; • taux de renouvellement élevé (Débit min: 20 vol/h et plus, selon fréquence des entrées/sorties. • Mesures d’organisation spatiale et fonctionnelle des locaux • Isolement du service par un sas d’entrée en dépression • Division du service en sous-unités possédant chacune un traitement d’air indépendant; • Chambre individuelle, isolée par l’intermédiaire d’un sas • Matériaux de revêtement lisses, imputrescibles, uniformes, lessivables, inertes, résistants aux agents chimiques, aux chocs et aux charges roulantes • Pas de faux plafonds démontables . • Bionettoyage • Protocoles écrits, validés et respectés. • Isolement protecteur des patients : modalités pratiques • Adapté au niveau du risque. Il doit faire respecter un isolement géographique, l • Interdiction de toute plante, aliments ou aromates susceptibles d’être contaminés par des spores aspergillaires (thé, poivre, potages lyophilisés, fruits notamment kiwis), • restriction des visites.

30. Recommandations: surveillances • Contrôle de l’environnement • Système de traitement d’air • démarche globale d’assurance qualité • Contrôles par prélèvements de surface plus que prélèvements d’air. • Hors alerte: trimestriel • Seuil d’alerte: >1 UFS aspergillus • Surveillance épidémiologique • Surveillance des cas par signalement • Cellule aspergillaire: EOH, Sce techniques, Sce cliniques, myco….

31. Prévention de l’aspergillose • Version provisoire GROUPE DE TRAVAIL « RISQUE INFECTIEUX FONGIQUE ET TRAVAUX EN ETABLISSEMENTS DE SANTE» Identification du risque et mise en place de mesures de gestion Comité d’organisation  Coordonateurs de projet : Jean-Pierre GANGNEUX et Raoul BARON Et par ordre alphabétique : Serge ALFANDARI, Philippe BLANCHARD, Frédéric DEBELS, Bertrand DUPONT, Joseph HAJJAR, Bruno GRANDBASTIEN, Odile ROUCOULES, Anne THIEBAUT Comité d’experts  Coordonateurs de question : Francis DEROUIN, Olivier CASTEL, Louis BERNARD Et par ordre alphabétique : Crespin ADJIDE, Raoul BARON, Françoise BOTTEREL, Arnaud CAREL, Jean-Pierre GANGNEUX, Gisèle HOARAU, Hélène LABUSSIERE, Matthieu LAFAURIE, Laurence MILLON, Béatrice POTTECHER, Maria TURCO, Anne THIEBAUT Comité de relecture Par ordre alphabétique : Ludwig-Serge AHO-GLELE, Philippe BERTHELOT, Pierre BERGER, Denis CAILLOT, Dominique CHABASSE, Martine ERB, Romain GUILLEMAIN, Raoul HERBRECHT, Olivier LORTHOLARY, Jean-Christophe LUCET, Jean-Louis POIROT, Michèle POTEZ, Patricia RIBAUD, Faouzi SALIBA, Valérie VANTOMME. Sociétés savantes Promotion : Société Française de Mycologie Médicale et Société Française d’Hygiène Hospitalière Collaborations : Société Française d’Hématologie, Société Française de Greffe de Moelle, Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française, Association Française des Infirmières de Thérapie Cellulaire

32. Caractérisation du risque • Identification du risque environnemental fongique en fonction du type de travaux de bâtiments • Identification et classification des champignons libérés par les travaux en fonction de leur pathogénicité • Ciblage  et quantification des populations à risque d’infection fongique invasive • Ciblage  et quantification des services ou unités d’hospitalisation à risque d’infection fongique invasive

33. Gestion pratique du risque infectieux fongique • Mise en place d’une étude d’impact d’un chantier sur le risque infectieux associé aux champignons filamenteux • Propositions de mesures de gestion du risque infectieux fongique

34. Ex: Mesures pour zone adjacente en activité hébergeant des patients à RIF

35. Appréciation quantitative du risque • Surveillance environnementale du chantier et impact sur les mesures de gestion • Contrôles à faire en cas de travaux • Interprétation des résultats (valeurs cibles, niveaux d’alerte) • Audits de compliance, suivi par “fiche travaux” ou fiche “risque fongique”  • Surveillance épidémiologique des cas et impact sur le chantier • Analyse de la relation « pollution fongique environnementale et risque infectieux fongique» • Intérêt de la surveillance épidémiologique des infections fongiques invasives

36. Domaines de responsabilités • Définir les domaines de responsabilités sur le risque fongique en cas de travaux • Impact de cas groupés ou d’une épidémie sur la conduite du chantier

37. Conclusion: • Aspergillose chez l’immunodéprimé • Pronostic amélioré mais toujours médiocre • Difficultés du diagnostic • Prévention • Environnement/travaux pendant l’hospitalisation • Prophylaxie médicamenteuse si FdR • Surveillance épidémiologique