1 / 59

Hemuppgift 2: Cancerbehandling

Hemuppgift 2: Cancerbehandling. Cancerbehandling bygger på att skada celler i snabb tillväxt/delning (såsom cancerceller) så selektivt som möjligt Colchicine, vincristine, och taxol är exempel på potentiella anti-cancer läkemedel som verkar på cytoskelettet

mae
Download Presentation

Hemuppgift 2: Cancerbehandling

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Hemuppgift 2: Cancerbehandling • Cancerbehandling bygger på att skada celler i snabb tillväxt/delning (såsom cancerceller) så selektivt som möjligt • Colchicine, vincristine, och taxol är exempel på potentiella anti-cancer läkemedel som verkar på cytoskelettet • Förklara kort vilken/vilka processer/mekanismer i cellen (från dagens föreläsning) som påverkas • Varför drabbas cancerceller så mycket hårdare än många andra (normala) celltyper i kroppen. • En biverkan av vincristine kan vara nerv-påverkan, ex nedsatt känsel i händer/fötter • Rent mekanistiskt, utifrån dagens föreläsning, varför kan denna biverkan ske (dessa nervceller cell-delar sig ju inte)?

  2. Vincristine binder tubulin dimers, Och inhiberar assembly av microtubule structurer Colchicine inhiberar microtubuli polymerisation genom att binda till tubulin, Taxol hyper-stabiliserar microtubuli genom att binda till β subunit av tubulin.

  3. CELLSIGNALERING

  4. CELLSIGNALERING • alla levande celler tar emot och skickar signaler encellig organism flercellig organism signaler till/från intracellulär signalering omgivningen förutsättning för att en fungerande organism ska utvecklas

  5. INNEHÅLL • Generella principer • Signalsubstanser • Receptortyper • Intracellulära • Jonkanalsreceptorer • G-proteinkopplade • Enzymlänkade • Intracellulär signalöverföring • second messengers • MAP-kinas och JAK/STAT

  6. CELLSIGNALLERING signalerande cell – signalmolekyl - receptor – målcell förändring i målcellen reglerar all cellverksamhet, inkl metabolism, rörelse, tillväxt, överlevnad, differentiering

  7. signalering med membran-bundna molekyler tex. vid embryonalutv. signalering med sekreterade molekyler

  8. Generella principer • En cells receptoruppsättning avgör vilka ligander/signaler den svarar på • Olika signal-kombinationer kan ge olika svar i samma cell • Samma ligand (och receptor) kan ge olika svar i olika celler • Signalens varaktighet beror av signalsubstansens halveringstid och spridningsförmåga

  9. SIGNALSUBSTANSER • Små hydrofoba molekyler (steroidhormon) • NO och CO • Neurotransmittorer • Peptidhormoner och tillväxtfaktorer • Eicosanoider • (Växthormoner)

  10. Generella principer: signaleringskaskader • överföring • förändring • amplifiering • distribution • modulering

  11. Små hydrofoba • Diffunderar över membran • intracellulära receptorer • steroidhormoner • tyroidhormoner (sköldkörtelhormoner) • vit. D3 • retinoider (Nukleära receptorer)

  12. Nukleära receptorer

  13. NO • syntetiseras från Arg (eNOS, iNOS) • diffunderar till grannceller genom membran • binder till enzym i målcellen ACh NO cGMP relaxerad nervceller endotelceller glatta muskelceller • CO: verkar på liknar sätt som NO

  14. Neurotransmittorer –små hydrofila molekyler

  15. Ligand-reglerade jonkanaler i nervsynapser

  16. ”Gatade” jonkanaler – neurotransmittor öppnar

  17. PEPTIDER- binder membranreceptorer • peptidhormoner • insulin, glukagon • tillväxthormon m.fl. • neuropeptider • sekreteras av en del nervceller • endorfin och enkefalin (samtidigt hormoner) • tillväxtfaktorer • EGF, NGF, PDGF • cytokiner • membranförankrade tillväxtfaktorer

  18. INSULIN EGFEpidermal growth factor (Tyrosin kinase receptorer)

  19. EICOSANOIDER • Lipider • mebranreceptorer • autokrin eller parakrin signalering • syntetiseras från arakidonsyra, kortlivade • stimulerar trombocytaggregering, inflammation, kontraktion av glatt muskulatur • acetylsalicylsyra (Aspirin, Treo mfl.) hämmar enzymet cyclooxygenas (syntes av prostaglandiner) – hämmar trombocyter.

  20. intracellulära membranreceptorer Jonkanalsreceptorer G-proteinkopplade Enzymlänkade RECEPTORER

  21. INTRACELLULÄRA RECEPTORER • I cytoplasman eller i kärnan • Transkriptionsfaktorer – • Ligandbindande domän • DNA-bindande domän • Transaktiverande domän (reglerar transkription) • Påverkar genutryck (dvs långsamt svar!)

  22. Östrogenreceptorn

  23. MEMBRANRECEPTORER

  24. MEMBRANRECEPTORER • Signalsubstanser kan inte passera cellmembran • neurotransmittorer • peptidhormoner, neuropeptider, tillväxtfaktorer • eicosanoider • Kan blockeras, inaktiveras eller överstimuleras av främmande substanser, • nikotin, valium, morfin • Farmaka (läkemedel) och toxiner (gifter) • snabbt svar (sekunder-minuter) • förändrad proteinfunktion • långsamt svar (minuter-timmar) • förändring i proteinsyntes

  25. Jonkanallänkad receptor • Ligand-gated ion channel • neurotransmittor binder till receptorn – som är en jonkanal • jonkanalen öppnas • joner strömmar in i/ut ur cellen • spänningen över cellmembranet ändras

  26. G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER • största gruppen membranreceptorer • Neurotransmittorer • peptider, • eicosanoider • 7 a-helices genom membranet

  27. G-proteinkopplade receptorer - G protein • 'guanine nukleotide-binding proteins’ • heterotrimer – a, b, g subenheter • subenhet a binder GTP/GDP • reglerar G-proteinets aktivitet • Stor familj G-protein, ex: • reglerar K+-kanaler i myokardiet • aktiverar membranbundna enzymer

  28. Ex: G-proteinet aktiverar adenylatcyclase -> cAMP (intracellulär 2nd messenger) Animation

  29. ENZYMLÄNKADE RECEPTORER • intracellulärt enzym eller associerad med ett enzym • extracellulär ligandbindande domän • Intracellulär enzymatiskt domän • snabba svar • påverkar ex. cytoskelettet -> cellrörelse • långsamma svar • på tillväxtfaktorer, t.e.x. EGF, PDGF, NGF

  30. Tyrosin-kinasreceptorer • fosforylerar tyrosin-grupper på målproteinet • extracellulärt N-terminal binder ligand • transmembran a-helix • intracellulärt C-terminal med tyrosinkinasaktivitet

  31. Ligandbindning ->1. Dimerisering och autofosforylering

  32. 2) Vidareöverföring av signal- nedströms signalmolekyler binder auto-fosforylerade tyrosingrupper

  33. p p p Avstängning av signal • tyrosinfosfataser som plockar bort fosfatgrupperna Eller: • endocytos av hela receptorn och degradering i endosomer/ lysosomer

  34. Fler enzymlänkade receptorer • protein tyrosin-fosfataser • Receptorassocierade proteaser • protein-serin/threonin kinas • guanylylcyklas • ligandbindning ger cyklas-aktivitet • GTP -> cGMP • cGMP skickar signalen vidare i cellen

  35. INTRACELLULÄR SIGNALÖVERFÖRING • ligand binder receptorn • Intiterar kedja av molekylära händelser • receptorn förändras (ev. interagerar med enzym) • intracellulära budbärarmolekyler för signalen vidare • Adenylylcyklas - cAMP • Guanylylcyklas - cGMP • Fosfolipas C - inositoltrifosfat (IP3) - diacylglycerol (DAG) • PI3-kinas - fosfatidylinositoltrifosfat (PIP3) • MÅl: • Gentranskription • Cytoskelett organisation (form, rörelse, vidhäftning) • Metabol aktivitet • Sekretion • …

  36. cAMP - en 2nd messenger

  37. Generell mekanism:Fosforylering och defosforylering styr enzym-aktivitet Animation signal amplifiering

  38. Ex2: CyklisktAMP-inducerad genexpression CRE = cAMP response element CREB = CRE-binding protein cAMP kan även påverka jonkanaler direkt

  39. Phospholipase C – PLCKan aktiveras av G-protein kopplade och tyrosin kinase receptorer => DAG och IP3 (2nd messengers) phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate diacylglycerol inositol 1,4,5-trisphosphate

  40. Activation of phospholipase C by protein-tyrosine kinases

  41. IP3 och Ca2+ • IP3 binder till receptorer (jonkanallänkad) på ER • Jonkanal öppnar • Ca2+flödar ut från ER • Ca2+ binder till Ca 2+ -bindande proteiner som ändrar form– (akt. enzym)

  42. DAG och IP3 • DAG och Ca2+ samverkar • rekryterar och aktiverar proteinkinas C (PKC) • PKC translokeras från cytoplasman till plasma-membranet • PKC fosforylerar sina olika målprotein (varierar beroende på celltyp) DAG IP3

  43. Calmodulin • ett exempel på Ca 2+-bindande protein som aktiverar målproteiner • CaM-kinaser fosforylerar i sin tur sina målproteiner: • metabola enzym, • jonkanaler, • transkriptionsfaktorer • etc.

  44. intracellulär Ca2+-koncentration • en mycket viktig signal • exciterbara celler: nervceller och muskelceller • Sekretion, aggregering. • Embryonalutvecklingen

  45. MAP kinase pathway • Mitogen-activated protein kinases • kaskad av proteinkinaser • styr cellens olika svar på signaler, • celltillväxt, differentiering, etc • Receptor –> Ras –> Raf –> MEK –> ERK –> målprotein

  46. Aktivering av ERK MAP Kinases Raf – ett kinas som fosforylerar MEK – (MAP-kinas/ERK-kinas) ett kinas som fosforylerar ERK – ett kinas som fosforylerar andra kinaser, transkriptionsfaktorer etc.

More Related