Network Biologiche

1. Network Biologiche

2. Indice • Esempi di network biologiche • Network di interazione proteina proteina (PPI networks) • Network metaboliche • Pathway • Caratterizzazione delle network (grafi) • Grafi random • Network scale-free • Network gerarchici • Esempi di topologie scale-free e gerarchiche • Rilevamento della struttura modulare • Algoritmi tradizionali • Misure di distanza • Single linkage clustering • Average linkage clustering • Algoritmi basati su betweenness centrality (Girvan, Newman) • Applicazioni su network sociologiche, metaboliche e biochimiche

3. PPI network Colicin-immunity protein complexDavid Masica, Mike Daily, and Jeff Gray, March 2004 RanGTP Cycle and Nuclear Import/Export(Nakielny and Dreyfuss, 1999) • Interazioni tra proteine • Una proteina crea un legame temporaneo o permanente con un’altra proteina o con un gruppo di proteine • Nel caso di legame di lungo periodo si ha un complesso proteico • I legami per brevi periodi servono a svolgere alcune funzioni della cellula: trasporto, segnalazione etc. • Tutte le interazioni possono essere rappresentate attraverso una grande network in cui i nodi sono proteine e gli archi rappresentano le interazioni tra proteine

4. Network metaboliche Schwarz et al.BMC Bioinformatics 2007 • Rappresentano un insieme di reazioni chimiche in una cellula • Un insieme di metaboliti (composti chimici) subiscono delle trasformazioni (reazioni chimiche) catalizzate da altre sostanze (enzimi) • Alla network possono essere aggiunti altri elementi: interazioni con proteine, elementi regolatori

5. Pathway • Una pathway rappresenta un determinato processo biologico (es. apoptosi) • Nodi: proteine, metaboliti, piccole molecole, geni, RNA, tutto ciò che è coinvolto nei processi in questione • Archi: relazioni tra i nodi (interazioni, trasformazioni, etc.)

6. Indice • Esempi di network biologiche • Network di interazione proteina proteina (PPI networks) • Network metaboliche • Pathway • Caratterizzazione delle network (grafi) • Grafi random • Network scale-free • Network gerarchici • Esempi di topologie scale-free e gerarchiche • Rilevamento della struttura modulare • Algoritmi tradizionali • Misure di distanza • Single linkage clustering • Average linkage clustering • Algoritmi basati su betweenness centrality (Girvan, Newman) • Applicazioni su network sociologiche, metaboliche e biochimiche

7. Caratteristiche di una network • Grado • Di un nodo: numero di archi entranti e/o uscenti • Di un grafo: media dei gradi dei nodi • Distribuzione del grado • P(k) = N(k) / n • Poisson • Esponenziale • Lunghezza del cammino minimo • Tra due nodi • Media di un grafo • Coefficiente di clustering • Di un nodo: Ci = 2ni/[ki(ki-1)] • Di un grafo: media dei coefficienti dei nodi • Dipendenza dal grado: C(k)

8. Network Biology COEFFICIENTE DI CLUSTERING In molte network se A è connesso con B (con un link diretto) e B è connesso con C allora con alta probabilità anche A ha un link diretto a C. Questo fenomeno può essere quantificato con Dove ni è il numero di link che connettono i k vicini del nodo i ad ogni altro. La media <C> caratterizza la tendenza globale dei nodi a formare cluster.

9. Network Biology COEFFICIENTE DI CLUSTERING In altre parole Ci da il numero di triangoli che passano attraverso i. k(k-1)/2 è il numero massimo possibile di triangoli. Esempio: Solo B e C fra i vicini di A sono linkati. Quindi: nA=1 CA=2/20 Invece per F si ha CF=0

10. Network Biology COEFFICIENTE DI CLUSTERING Ha molta importanza anche la funzione C(k) definita come la media del coefficiente di clustering per tutti i nodi con k link. Per molte network reali si ha: Ciò caratterizza una rete gerarchica.

11. Grafi random • Presi n nodi, per ogni coppia di nodi si inserisce un arco con probabilità p • Caratteristiche • Grado medio: p(N-1) • Distribuzione del grado: di Poisson • Lunghezza del cammino minimo: l  log n • Coefficiente di clustering medio: C = p • Coeff. clustering costante al variare del numero di nodi • I grafi random presentano caratteristiche differenti da quelle delle network biologiche (e in generale di altri tipi di network). Infatti, le network risentono dei fenomeni di attaccamento preferenziale e duplicazione genica.

12. I grafi random non descrivono bene le reti reali Attaccamento preferenziale Duplicazione genica

13. Network scale-free • I nodi vengono aggiunti uno per volta. Ogni nuovo nodo viene connesso a un altro nodo i della rete con probabilità i = ki /jkj • Caratteristiche • Distribuzione del grado esponenziale: P(k) k - <3. Infatti più piccolo è il valore di  più i clusters sono rilevanti. Con >3 i clusters perdono di importanza e non è più scale-free • Presenza di hub • Lunghezza del cammino minimo: l  log log n. • Coefficiente di clustering basso • Coeff. clustering non dipendente dal grado • Coeff. di clustering decrescente sul numero di nodi (N-0,75)

14. Network gerarchiche

15. Caratteristiche delle network gerarchiche • Topologia scale-free • Distribuzione di grado esponenziale • Presenza di hub • Lunghezza del cammino minimo: l  log log n. • Clustering • Alto coefficiente di clustering medio C = 0,6 • Dipendenza del coefficiente di clustering dal grado: C(k) = 1/k • Coeff. clustering costante al variare del numero di nodi

16. Struttura delle network gerarchiche • Modularità: la rete è suddivisa in sottoinsiemi di nodi detti moduli (o cluster) • connessioni tra nodi dello stesso cluster molto dense • connessioni tra nodi di differenti cluster poco dense • Struttura gerarchica • I moduli sono connessi formando meta-moduli • I meta-moduli sono connessi in maniera più debole formando una gerarchia di moduli (gerarchia di cluster)

17. Confronti

18. Esempi di network scale-free e gerarchiche • Network sociologiche • Network di conoscenze • Network di collaborazione • Reti tecnologiche • Internet • World Wide Web • Reti elettriche • Network biologiche • Network di interazioni (tra proteine, RNA, DNA, piccole molecole) • Network metaboliche • Network cellulari • Food web

19. Indice • Esempi di network biologiche • Network di interazione proteina proteina (PPI networks) • Network metaboliche • Pathway • Caratterizzazione delle network (grafi) • Grafi random • Network scale-free • Network gerarchici • Esempi di topologie scale-free e gerarchiche • Rilevamento della struttura modulare • Algoritmi tradizionali • Misure di distanza • Single linkage clustering • Average linkage clustering • Algoritmi basati su betweenness centrality (Girvan, Newman) • Applicazioni su network sociologiche, metaboliche e biochimiche

20. Rilevamento della struttura modulare • Network sociologiche • Gruppi di individui legati da interessi in comune • Gruppi reali, società, club, associazioni, famiglie • Reti tecnologiche (web) • Gruppi di pagine su argomenti correlate (reti di link) • Gruppi di articoli su uno stesso argomento (reti di citazioni) • Network biologiche • Gruppi funzionali o moduli (reti metaboliche)

21. Rilevamento della struttura modulare

22. Albero di clustering o Dendogramma

23. Algoritmi di clustering • Tradizionali • Si calcola un peso Wij per ogni coppia di nodi i, j del grafo • Overlap topologico • Numero di path indipendenti (massimo flusso) • Numero di path totali • Si applica un algoritmo di clustering classico usando come distanza l’inverso del peso (approccio bottom-up) • Single linkage clustering • Average linkage clustering • Basati su betweenness centrality • Approccio top-down. Si eliminano gli archi meno centrali (con maggiore betweenness)

24. Overlap topologico • Overlap topologico OT(i,j) tra due nodii ej • Numero di nodi vicini dii oppure di j • Numero di nodi vicini sia dii che di j • Rapporto tra i due valori • OT(i,j) = 1 se i e j sono connessi agli stessi nodi • OT(i,j) = 0 se i e j non hanno vicini in comune

25. Numero di path indipendenti • Numero di cammini indipendenti tra due nodi • Due cammini sono indipendenti se non hanno archi in comune • Trovare il massimo flusso tra i nodi (max-flow) • Equivalente a trovare il taglio minimo (minimum-cut) • Algoritmo Ford-Fulkerson (tempo polinomiale)

26. Algoritmo Ford-Fulkerson 4 2 5 1 3 1 1 2 2 s 4 t 3 2 1 3 Esempio: trovare il massimo flusso tra s e t

27. Ford-Fulkerson Max Flow 1 2 5 1 1 2 2 s 4 t 2 2 3 Questo è il massimo flusso

28. Numero di path totali • Numero di cammini tra due nodi (non per forza indipendenti) • Problema • Se un cammino ha un ciclo esistono infiniti cammini • Soluzione • ogni cammino è pesato di un fattore αl con l = lunghezza del path

29. Single linkage clustering • Definita una funzione distanza tra nodi d(xi,xj) mediante matrice di adiacenza • Si prende l’insieme di nodi senza archi • Si seleziona la distanza più bassa. Si aggiunge un arco tra i nodi coinvolti. Se l’arco unisce due cluster si genera un nuovo cluster che li contiene • Si procede iterativamente prendendo distanze via via crescenti • Alla fine si ottiene un albero rappresentante la gerarchia di cluster

30. Average linkage clustering • Definita una funzione distanza tra nodi d(xi,xj) mediante matrice di adiacenza • Si definisce la distanza tra due cluster CK, CL come la media delle distanze tra tutte le copie appartenenti a cluster diversi • Si sceglie la coppia di nodi con distanza minore e si uniscono in un cluster. • Si calcola la distanza del nuovo cluster da tutti gli altri nodi della rete (come media delle distanze di ogni nodo dai nodi del cluster) • Si aggiornano le entry della matrice di adiacenza relative ai nodi del cluster mettendo le distanze del cluster • Si procede in maniera iterativa

31. Rilevamento della struttura modulare • Consideriamo la network metabolica dell’ Escherichia coli, la cui classificazione funzionale dei metaboliti è stata ben studiata • Applichiamo l’algoritmo average-linkage clustering per rilevare la struttura modulare della network metabolica • Confrontiamo i risultati (moduli rilevati) con le caratteristiche conosciute (caratterizzazione funzionale dei metaboliti) Ravasz et. al.

32. Algoritmo • Calcoliamo la matrice di overlap OT(i,j) della network metabolica • Applichiamo l’algoritmo di clustering gerarchico (average-linkage method of Sokal e Michener) • Output: albero di clustering gerarchico (dendogramma)

33. Esempio Ravasz et. al.

34. Risultati • Blu = metabolismo dei carboidrati • Rosso = metabolismo dei nucleotidi e acido nucleico • Verde = metabolismo delle proteine e aminoacidi • Ciano = metabolismo dei lipidi • Rosa = metabolismo dei composti aromatici • Giallo = metabolismo dei composti del carbonio • Arancione = metabolismo dei coenzimi Ravasz et. al.

35. Problemi • Overlap topologico • Vengono considerate solo le caratteristiche locali ad ogni nodo • Numero di path indipendenti • Se un nodo e connesso con un unico link, il numero di path indipendenti con tutti gli altri nodi è 1 (minore di tutti gli altri nodi) • Scarsi risultati su network la cui struttura modulare è ben conosciuta

36. Indice • Esempi di network biologiche • Network di interazione proteina proteina (PPI networks) • Network metaboliche • Pathway • Caratterizzazione delle network (grafi) • Grafi random • Network scale-free • Network gerarchici • Esempi di topologie scale-free e gerarchiche • Rilevamento della struttura modulare • Algoritmi tradizionali • Misure di distanza • Single linkage clustering • Average linkage clustering • Algoritmi basati su betweenness centrality (Girvan, Newman) • Applicazioni su network sociologiche, metaboliche e biochimiche

37. Approccio Girvan-Newman • Si parte dal grafo completo • Si identificano gli archi (o i nodi) meno centrali (con alta betweenness) • Si eliminano gli archi (o i nodi) meno centrali e poi via via quelli più centrali. Ogni volta che si separano due componenti, queste vengono riportate nell’albero di clustering

38. Betweenness di un nodo • Proposta originariamente da Freeman • Fissato un nodo r • Tra tutte le coppie di nodi si considerano i cammini minimi (per ogni coppia ce ne può essere più di uno) • Tra tutti i cammini minimi di una coppia di nodi m, m’ (mm’) si prendono tutti i cammini minimi che passano per r (mm’ (r)) • Si calcola il rapporto mm’ (r) / mm’ • Si sommano tutti i rapporti calcolati per tutte le coppie di nodi

39. Betweenness di un arco • Analoga alla betweenness di un nodo • Algoritmo di Newman per il calcolo delle betweenness di tutti gli archi • Complessità O(mn)

40. Algoritmo • Calcola la betweenness di tutti gli archi del grafo utilizzando l’algoritmo di Newman • Rimuovi l’arco con betweenness più alta • Ricalcola la betweenness di tutti gli archi della componente affetta dalla rimozione • Ripeti iterativamente finchè non ci sono più archi da rimuovere • Complessità: O(m2n) (in media è inferiore)

41. Indice • Esempi di network biologiche • Network di interazione proteina proteina (PPI networks) • Network metaboliche • Pathway • Caratterizzazione delle network (grafi) • Grafi random • Network scale-free • Network gerarchici • Esempi di topologie scale-free e gerarchiche • Rilevamento della struttura modulare • Algoritmi tradizionali • Misure di distanza • Single linkage clustering • Average linkage clustering • Algoritmi basati su betweenness centrality (Girvan, Newman) • Applicazioni su network sociologiche, metaboliche e biochimiche

42. Karate club di Zachary • Osservazioni su 34 membri di un karate club in un periodo di 2 anni • Rete di amicizie tra i membri del club • Durante lo studio ci fu un disaccordo tra l’amministratore del club e l’istruttore • L’istruttore lasciò il club e ne creò un altro portando con se circa la metà dei membri

43. Karate club di Zachary Nuovo club Club originario Classificazione non corretta Algoritmo Dendogramma Rete di amicizie

44. Incontri di football americano

45. Istituto Santa Fe

46. Chesapeake Bay food web

47. Applicazione alle network cellulari • Struttura network biochimiche (grafo bipartito) • Sostanze: Metaboliti, Macromoduli, Complessi • Reazioni • Ogni sostanza è collegata ad un’altra attraverso una reazione • Una reazione ha archi entranti (sostanze che partecipano alla reazione) e archi uscenti (il risultato della reazione) • Algoritmo di Girvan Newman modificato • Si calcola la betweenness per tutti i nodi reazione e si divide per il numero di archi entranti • Si eliminano i nodi reazione in sequenza (analogamente all’algoritmo di Girvan e Newman)

48. Applicazione alle network cellulari • Struttura network biochimiche (grafo bipartito) • Sostanze: Metaboliti, Macromoduli, Complessi • Reazioni • Ogni sostanza è collegata ad un’altra attraverso una reazione • Una reazione ha archi entranti (sostanze che partecipano alla reazione) e archi uscenti (il risultato della reazione) • Algoritmo di Girvan Newman modificato • Si calcola la betweenness per tutti i nodi reazione e si divide per il numero di archi entranti • Si eliminano i nodi reazione in sequenza (analogamente all’algoritmo di Girvan e Newman)

49. Risultati Holme, Huss, Jeong

50. Topologie • Sono presenti due diverse topologie: • Community-type ordering (fig. a): c’è una netta suddivisione tra i moduli • Shell-type ordering (fig. b): partendo da un modulo più piccolo vengono aggiunti nuovi elementi generando moduli sempre più grandi (struttura a conchiglia) Holme, Huss, Jeong