2008-4-12 가천의대 길병원 이 재 훈 M.D .

1. 다발성골수종의 이해와 한국의 진료현황 2008-4-12가천의대 길병원 이 재 훈M.D.

2. 순서 • 다발성골수종이란 ? • 정의 및 분류 • 임상상 • 한국의 진료상황 • 역학 • 표준치료 • 임상연구들 • 병원 선택의 기준

3. 진단 명 다발성골수종 (多發性 骨髓腫)혹은 다발골수종Multiple Myeloma ●골수종(骨髓腫) Myeloma●형질세포골수종(形質細胞 骨髓腫) Plasma Cell Myeloma●칼러씨병(Kahler’disease)

4. 림프구암 (형질세포암) 혈액암의 한 종류 정 의다발성골수종이란? • 백혈병 • 골수이형성증후군 • 악성 림프종(임파선암) • 다발성골수종 • 골수증식성 질환

5. 형질세포란? • B 림프구의 최종 성숙단계 –항체를 만드는 세포

6. 형질세포질환이란? • 정의 : 비정상적인 형질세포의 증식 • 특징 1) 항원자극 없이 형질세포가 증식함 2) 항체의 전체 혹은 부분이 증가된다 3) 정상 면역글로불린이 감소한다

7. 정상조혈 T 림프구 세포면역 B 림프구 항체면역 조혈모세포 과립구 혈소판 적혈구

8. 혈액암의 경우

9. 골수종의 발생 • 골수 아닌 림프절에서 발생 동일한 항체만 생성함 림프절 골수로 돌아감 골 수

10. 항 체 경쇄 중쇄 항체 종류 - IgG, A, M, D, E 경쇄 – kappa, lambda 예 : IgG, lambda light chain, kappa

11. M-단백 • myeloma, malignant, monoclonal • 혈청 혹은 소변에서 검출 M 단백 형질세포질환의 표지

12. M 단백은 다른 질환에서도 소량 발견됨 • 다른 림프구암 • 다른 혈액암 • 고형암 일부 • 양성 질환 (간경화, 사코이드증, 고셔병 등) • 자가면역질환 (류마치스, 근무력증 등) • 피부 질환

13. 형질세포질환의 종류 • 의미불명 감마글로불린혈증 • 형질세포종 • 다발성골수종 • 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 • 유전분증 (아밀로이드 증) • 중쇄증

14. 다발성골수종의 분류 과거 2002년 과립구 종양 악성림프종 림프구 종양 림프구 백혈병 다발성골수종 조직구 종양 비만세포질환

15. 2002년 W.H.O의 혈액암 분류 B림프구 종양 1. 미성숙 B 림프구 종양 1) 급성 림프모구백혈병 ……. 2. 성숙 B 림프구 종양 1) 만성림프구성 백혈병 ………………. 7) 형질세포 골수종 /형질세포종 ………………. 15) 버킷 림프종/백혈병 과립구 종양 림프구 종양 조직구 종양 T/NK 림프 구 종양 비만세포질환

16. 다단계 암 발생 과정 단클론 감마병증 무증상 골수종 다발성 골수종 형질세포 백혈병 정상 ? 유전자 이상발생 11q13 6p21 4p16 16q23 20q11 IgH translocations c-myc over-expression p53 and p18 abnormalities N-RAS, K-RAS over-expression FGFR3 mutation Del13 p16 abnormality? 3,5,7,9,11,15,19,21 trisomies

17. 구분의 변화 (2003년) 현재 과거 다발성 골수종 아급성골수종 (무증상 골수종) 아급성 골수종 (SMM) 단클론 감마병증 단클론 감마병증 (증상) 골수종 초기 무통성골수종

18. 의미불명 단클론 감마병증 (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) (MGUS)

19. MGUS 진단 기준 - 아래 모두에 해당하는 경우 • 혈청 M-단백량 < 3 g/dl • 골수 내 형질세포 < 10% • 다른 림프구 증식질환 없음 • 무증상 (ROTI)

20. 병의 전환 :다발성골수종 (17%) 림프종(5%) 아밀로이드증(3%) 26% M-단백 > 3g/dl 불변 10% 12% 다른 질환으로 사망 단클론 감마병증의 장기 추적결과 (미국 Mayo Clinic) 24-38 년 추적 MGUS 52% 1년에 1% 씩 다발성골수종으로 전환함

21. 형질세포종 (Plasmacytoma)1. 단일 골 형질세포종2. 골 외 형질세포종3. 다수 (재발성) 형질세포종

22. 단일 골 형질세포종 –정의 • M-단백 거의 없음 • 한군데 뼈에 형질세포종이 확인 • 골수 : 형질세포 < 10 % • 정상 방사선 소견 (MRI 포함) • 무증상

23. 단일 골 형질세포종 – 임상소견 • 비교적 젊고 (평균 55세) • 남자에 호발 (65%) • 장소 : 척추 > 골반 > 늑골 • 대개 다발성골수종 초기로서 70 % 에서 다발성골수종으로 발전함 • 치료 : 방사선 치료

24. 단일 골 형질세포종 – 실제

25. 골 외 형질세포종 – 정의 • M-단백 거의 없음 • 골수 외 골수종 • 골수 : 정상 • 정상 방사선 소견 • 무증상

26. 골 외 형질세포종 – 임상상 • 상기도 : 부비동, 비강, 폐 • 주로 남자, 고령 • 다발성골수종으로 발전 : 비교적 낮음 (15%) • 치료 : 절제 후 방사선 치료 • 국소 재발 30 %

27. 골 외 형질세포종 – 실제

28. 다발(성) 골수종Multiple Myeloma (MM)

29. 아급성 (무증상) 다발성골수종 (SMM) 진단기준 • 혈청 M-단백량 ≥ 3 g/dl 그리고/혹은 • 골수내 형질세포 ≥10% • 무증상 ( no ROTI)

30. 다발성골수종 진단기준 - 아래 모두에 해당하는 경우 • M-단백의 존재 • 골수내 형질세포 증가 혹은 형질세포종 • 증상이 있음 (ROTI)

31. 증상이란 무엇인가? CRAB • 칼슘 증가: 11.5 이상 • 신부전: 크레아티닌 2 이상 • 빈혈: 헤모글로빈 정상보다 2 이하 • 뼈 증상: 골절 혹은 골다공증에 의한 척추 압박골절 • 기타(고점도증, 아밀로이드증, 반복되는 감염-년 2 회 이상)

32. 증상의 빈도(아산병원 333 증례-서철원)

33. 다발성골수종의 뼈 증상(민창기 교수)

34. 빈혈 • 대부분 존재 – 80% • 원인 • 골수종 침윤 • 신부전 • 용혈 • 치료 연관 빈혈

35. 감 염 • 25% 에서 첫 증상 • 폐렴, 요로감염 • 원인 • 정상 면역글로불린 감소 • 항체반응 감소 • 과립구 감소 • 보체반응 미약 • 스테로이드 치료

36. 신장 병변 • 25%에서 존재 • 원인 • 고 칼슘혈증 • 고 요산증 • 골수종 침윤 • 요로감염 • 아밀로이드증 • 약제 등

37. 척수마비 • 10%에서 발생 • 응급상황 ! • 증상 • 허리 통증 • 마비 • 감각이상 • 뇨실금,변실금

38. 전형적인 진단과정 • 뼈 병변 • 단백의 이상 • 빈혈 • 감염증 • 신장기능 이상 검사

39. 안녕하십니까? 어제 저희 어머니(만65세)께서 00병원에서 다발성 골수종 3기 진단을 받으셨습니다. 처음 듣는 병명이고 게다가 암 3기라는 소식에 저희 가족들은 하늘이 무너져 내리는줄 알았지만, 슬픔을 뒤로 한채 저희 어머님의 치료를 위해 최선을 다할 것을 결심하고 노력하려 합니다. 참고로 지금까지의 저희 어머님의 상황을 알려드리겠습니다. 몇 년전부터 허리와 다리 등에 통증이 있었습니다. 그런데 나이가 드시는 과정인줄 알고 한의원에만 다니시다가8개월 전쯤 부터는 어깨가 마음대로 움직이기 어려울 정도의 통증을 호소하셨습니다. 마찬가지로 오십견으로 판단되어 부황 뜸 등의 한방요법을 사용하시다가 한 달 전 빈혈과 출혈증상이 있어서 4월 10일경 00병원에서 진찰을 받게되어 4월 30일 다발성 골수종 3기의 진단을 받게 되었습니다. 월요일(5월3일) 골수검사와 X-ray 검사를 준비중입니다. 그리고 현재 뒤쪽 안구에서 출혈이 있으며, 심장이 부워 있으며, 신장이 조금 좋지 않다 고 합니다.

40. 진단 검사 • 일반혈액검사, 일반화학검사 • 단백영동, 면역 고정법, 혈청유리경쇄 • 골수검사

41. 병기의 분류 • 듀리-샐몬 병기 (1977~) • 헤모글로빈, 뼈 침범의 정도, 혈청 칼슘 수치, M-단백 수치/신장 기능 • 1,2,3 기, A/B • 매우 복잡함 • 국제 골수종 병기 (2005~) • 알부민과 베타2 마이크로 글로불린만을 사용 • 1,2,3 기 • 매우 단순

42. 예후 인자들 • 병기 • 염색체 이상 • 전통 염색체 검사 • 13번 염색체 결손 • 저이배체 • FISH 검사 • 14번 염색체 전위 t(4:14), t(14;16) • 17번 염색체 결손 고위험군 환자

43. 다발성골수종 치료의 주요 진전 표적치료제 고용량 요법,조혈모세포이식술 화학요법 From late1980s Myeloablation + ASCT 2002 onwardLenalidomide clinical trials March 2005Bortezomib FDA Approval 2nd Line 1962 Prednisone + Melphalan 1999First report onThalidomide 1990s AlloSCT 2006Thalidomide (1차) Lenalidomide(2차) FDA 승인 2000s Tandem ASCT RIST 2000 onward Bortezomib clinical trials 1958 Melphalan ~1990 VAD Combi Chemo Interferons May 2003 Bortezomib FDA Approval 3rd Line

44. 완치 완치를 향한 노력 만성질환 +신약 Lenalido Velcade Thal BiSPH BiSPH 증상 완화 MiniAllo ALLO MiniAllo SCT SCT SCT HDC HDC HDC VAD VAD VAD Steroid Steroid Steroid Steroid RAD RAD RAD RAD MP MP MP MP 1950s-1960s 1990s 2000s 1970s-1980s

45. 생존율의 향상 표적치료제의 역할

46. 한국의 다발성골수종 치료현황

47. 골수종 발생의 인종적 차이(미국) • 흑인 (10.6/100,000) • 백인과 히스패닉 (5.2/100,000) • 아시아인 (1~2/100,000)

48. 첫 증례 보고 • 1959 최신의학 2:1113-7, 1959 매년 2-3례의 증례가 1980년 까지 보고됨

49. 다발성골수종의 발생 변화 (1980s- 2000s) (이, 방 ,대한 혈액학회지 41:225,2006, 2008 갱신) 20년간 약 30 배 증가함 x 30 Increase in recent 20 years 전체 암은 5배 증가

50. 혈액암의 빈도 비교 (미국과 한국 2002) -보건복지부 2007년 발표- 한국 미국 2nd 3rd