Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques

1. Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Laboratoire de Physiologie & Thérapeutique - ENVT UMR 1331 TOXALIM Mars 2014

2. Plan de la présentation • Bioéquivalence : le marché des génériques • Bioéquivalence : les hypothèses • Bioéquivalence : des problèmes ?

3. [PHENYTOIN µg/mL WEEKS Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

4. Lignes directrices européennes

5. Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010

6. Bioequivalence: FDA Guidance for Industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2001

7. Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire

8. Les génériques

9. Définition légale du générique(Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b)) • Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) : • On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la mêmecomposition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. • Possibilité de différences dans la composition excipiendaire

10. Médicaments génériques • Historique :

11. Médicaments génériques • Historique : • Accès aux soins dans les pays émergents • Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards d’euros économisés par la Sécurité Sociale)

12. Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

14. Médicaments génériques • Générique : dossier d’AMM allégé • Partie administrative • Partie qualité • Partie bioéquivalence • In vitro • In vivo • RCP : identique au produit de référence • Pas d’étude de toxicité ni d’efficacité • Origine : USA « Hatch-Waxman Act » • Soumission à la FDA d’un dossier allégé sans essais cliniques • Réglementation similaire pour l’UE puis pour les médicaments vétérinaires

15. Evolution du marché des génériques en France

16. Le but des génériques est de faire baisser les prix des médicaments • L'année 2008 a été marquée par une modification des règles de gestion des prix dans le répertoire des génériques: • le prix des génériques à l'introduction est fixé à - 55 % du prix du princeps (contre - 50 % auparavant) ; • les prix des princeps sont baissés de 12,5 % et ceux des génériques de 7 % à l'issue de 18 mois de commercialisation des génériques (contre - 10 % et - 4 % à l'issue de 24 mois auparavant).

17. Foisonnement actuel des génériques • Environ 800 dossiers de génériques sont déposés chaque année à l'ANSM, soit 3 par jour ouvrable. • En 2008, sur 519 AMM délivrées en France, 467 concernaient des génériques, soit 90% des AMM. • À l'échelle européenne, 65 % des demandes déposées en 2008 concernaient des génériques

18. Médicaments génériques en médecine vétérinaire Le marché vétérinaire des génériques • Estimé à 50% des ventes mondiales • Les génériques sont prépondérants dans les pays émergeants (Amérique latine, Afrique, Asie) :60-70%. • Amérique du nord (USA, Canada) & UE :30-40% • ANMV / EMA (CVMP) • >70% dossiers d’AMM sont des médicaments génériques

19. Plan de la présentation • Bioéquivalence : le marché des génériques • Bioéquivalence : les hypothèses • Bioéquivalence : des problèmes ?

20. Médicaments génériques • Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996) • Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité • Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires

23. “… similarity in terms of efficacy and safety “

24. pionnier générique Le concept de bioéquivalence Profils de concentration similaires Effets similaires Effets Concentrations Exposition Temps

25. pionnier générique Le concept de bioéquivalence Effets similaires Profils de concentration similaires Cmax Paramètres PK similaires : AUC, Cmax Concentrations AUC Time (Tmax) Time

26. “… bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. “ ± 20 %

27. Quelles sont les limites acceptables ? Indésirable Thérapeutique Effet Marge de sécurité élevée Exposition ∆ = 20%

28. Quelles sont les limites acceptables ? Indésirable Thérapeutique Effet Marge de sécurité étroite Exposition ∆ = 20%

29. Quelles sont les limites acceptables ? Indésirable Thérapeutique Effet Effet Marge de sécurité étroite Exposition ∆ = 20%

30. Average Test Average Concentration Time La bioéquivalence est « en moyenne » Reference

31. Les 3 types de bioéquivalence • Bioéquivalence moyenne • Bioéquivalence de population • Bioéquivalence individuelle

32. Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps Population mean Intervalle d’équivalence Population mean Les deux formulations sont bioéquivalentes “en moyenne” AUC pour la copie ligne d’identité

33. Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps Population mean Intervalle d’équivalence Population mean Les deux formulations NE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne” AUC pour la copie

34. 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% Bioéquivalence de population AUC pour le le princeps Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire

35. 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Il y a bioéquivalence “individuelle"

36. 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"

37. Les 3 types de bioéquivalence • Bioéquivalence moyenne • La seule exigée pour les génériques de médicaments humains ou vétérinaires • Bioéquivalence de population • Un enjeu pour les traitements collectifs chez les animaux • Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ? • Bioéquivalence individuelle • Enjeu des substitutions en médecine humaine • Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons

38. Plan de la présentation • Bioéquivalence : le marché des génériques • Bioéquivalence : les hypothèses • Bioéquivalence : des problèmes ?

39. Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine

40. La substitution n’est pas traitée scientifiquement dans les guidelines • C’est une mesure de gestion au niveau national

41. Le droit de substitution: un droit au quiproquo ? Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ». L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre. • Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod” ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos

42. La profusion des génériques ? Generic 2 Generic 1 ? yes yes yes Generic 3 Pioneer

43. Le cas des anti-épileptiques

44. Le cas des anti-épileptiques:remise en cause de la substitution(pas du générique)

45. Le cas des anti-épileptiques • Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes. • Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine. • Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.

46. Le cas des anti-épileptiques

47. Le cas des anti-épileptiques • Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance. • Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques. • La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence. • Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques. • Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.

48. Le cas des anti-épileptiques :la réponse de l’AFSSAPS Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question

49. La communication de l’assurance maladie

50. Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque(Site Web de l’assurance maladie) La communication de l’AM est sans nuance