USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA

1. USO SEGURO DE MEDICAMENTOSFARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

3. FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMIA UNIÓN COMPETITIVA TEJIDO L A D M E UNIÓN RECEPTOR PLASMA [RECEPTOR] EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO ADMINISTRACIÓN BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN DEGRADACIÓN INTRACELULAR ORINA HECES/BILIS

4. FARMACOCINÉTICA • Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. • Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos.

5. FARMACOCINETICA CLINICA • Individualización del régimen de dosificación • Detección de interacciones • Alteraciones de la biodisponibilidad • Resistencia al tratamiento • Respuesta ineficaz • Intoxicaciones

6. Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un fármaco • Características de la enfermedad • Eficacia y toxicidad del fármaco • Características farmacocinéticas del fármaco y factores que puedan alterarlas. • Vía de administración. • Forma Farmacéutica que se va a utilizar. • Conveniencia de facilitar el cumplimiento terapéutico. • Binomio costo/beneficio.

7. Cápsulas Tabletas Polvos Parches Supositorios Comprimidos Ovulos Grageas Forma Farmacéutica Sólidas:

8. Suspensiones Inyectables Aerosoles Jarabes Soluciones Forma Farmacéutica Líquidas:

9. Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponiblef MEDICAMENTO FARMACO Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.

15. Dosis de Fármaco BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática Absorción UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina Concentración de fármaco libre en el agua extracelular METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico

16. 5% 15% 40% Distribución de los fármacos Agua intersticial Plasma Agua intracelular 3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L F. Unido F. unido F. unido Vía i.v F. libre F. libre F. libre Vía oral Hígado Riñón Endotelio capilar Membrana celular Sudor Saliva Leche, etc. Heces Orina

17. Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea. Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i.v.Vd = Dosis Cp Cp0 Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

18. Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos

19. Complejo Fármaco-proteína k1 k2 Fármaco libre Proteína + • Sitio de • ELIMINACIÓN • ej. • Filtración glomerular • secreción renal tubular • biotransformación • hepática • secreción biliar • Sitio de • ACCIÓN • ej. • pared capilar • membrana celular • sitio intracelular

21. Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos) Efecto farmacológico del fármaco desplazado 3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

23. BIOTRANSFORMACION activo inactivo ACTIVACION DESACTIVACION inactivo profármaco Fármaco activo tóxico TOXICIDAD UTILIDAD TERAPEUTICA SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION

24. REACCIONES DE FASE I CONVERSION METABOLICA REACCIONES DE FASE II CONJUGACIONES Productos Polares Polares Lipofílicos lábiles Productos de Alta hidrosolubilidad XENOBIOTICO Lipofílicos estables Muy Polares • ELIMINACION • RIÑON • FILTRACION ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) • ELIMINACION • HIGADO • BILIS

25. Eliminación de los fármacos: Riñón Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Intactas Bilis Riñón Heces Hígado Riñón Tracto G.I Pulmones Piel Metabolitos Filtración Secreción activa Forma intacta metabolitos Riñón

26. Excreción urinaria   % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón. Funcion renal / Funcion hepática Clearance renal Clearance hepático Clearance sistémico (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo)

27. Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media: Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado.

28. Constante de eliminación (Kel) Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min. Ejemplo: Kel= 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso)

29. Se administra por vía i.v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h-1

30. Parámetros farmacocinéticosdespués de una administración VO. Concentración al pico (Cmax) 4,5 4 Tiempo al pico de la Concentración (tmax) 3,5 3 2,5 Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) Concentración plasmática (µg/ml) 2 1,5 Vida media de eliminación (t1/2) 1 0,5 0 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h)

31. Parámetros farmacocinéticosdespués de una administración i.v. 9 8 7 6 Volumen de distribución (Vd) 5 Concentración plasmática (µg/ml) 4 Depuración Cl 3 2 t1/2 AUC 1 0 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h)

32. BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100 Fármaco i.v. AUC i.v. Concentración Plasmática Fármaco p.o. AUC oral Tiempo

33. Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

35. Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - dA ó + dB dtdt • Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) • El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

36. CONSTANTE DE VELOCIDAD • El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero • Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1)

37. A A0 m = - k0 t donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco at = 0

38. Modelo de 1 compartimiento Distribución Eliminación Kel Absorción Kab Dosisadministrada Fármaco en el cuerpo (velocidad de salida) (velocidad de entrada) Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso Salida Fármaco en el cuerpo Dosis I.V. velocidad de salida(Cleareance)

40. Vía intravenosa dosis únicaModelo de 1 compartimiento 100 75 50 25 10 7.5 5.0 2.5 1.0 0.75 0.5 0.25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 Tiempo (h) Tiempo (h) Grafica semilogarítmica Grafica aritmética

41. CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden • Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) • donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)

42. ln A A0 m = - k t

43. Modelo de 2 compartimientos Distribución Fármaco en el compartimiento central Eliminación Kel Absorción Ka Dosisadministrada Fármaco en el compartimiento periférico velocidad de entrada velocidad de salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min): Fármaco en el compartimiento central salida Dosis IV velocidad de salida (Cleareance) Fármaco en el compartimiento periférico

45. 32 16 8 4 2 1 op C Fase de distribución y redistribución T½(a) Concentración plasmáticadel fármaco (mg/ml) Fase de eliminación T½(b) T1/2 0 2 4 6 8 10 12 Compartimiento periférico Comparti- miento central Tiempo (horas)

46. Parámetros Farmacocinéticos

47. Vd = 500 L Vd = 1000 L filtro bomba filtro bomba 0,7 x Vd Cl t½ = Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco Cl = 25 L/min Cl = 10 L/min 0,7 x Vd Cl t½ = 0,693 0,7 0,7 x (1000L) 10L/min 0,7 x (500L) 25L/min = 70 min = 14 min

48. Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico del Fármaco. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

49. Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 5 t1/2 - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis 2 1 0 C Concentración Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

50. Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t½ = 6 horas Vd = 30L) Cp mg/L Nº Dosis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n + 1 300 450 525 562.50 581.25 590.63 595.31 596.66 598.83 600 600 10 15 17.50 18.75 19.38 19.89 19.84 19.92 19.96 20 20 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 300 5.0 7.50 8.75 9.38 9.69 9.84 9.92 9.96 9.98 10 10 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 300 Cantidad O hs (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg) Cantidad eliminada (mg)