Metody statystyczne w badaniach nad lekiem

1. Metody statystyczne w badaniach nad lekiem badanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień wojciech.jawien@uj.edu.pl farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc

2. Biorównoważność • Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. • W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.

3. 2.5 2 1.5 C [mg/l] 1 0.5 0 0 5 10 15 20 25 30 t [h] Dostępność biologiczna Cmax AUC tmax  

4. Dowodzenie biorównoważności

5. Farmakokinetyka populacyjna

6. Modele farmakokinetyczne • Modeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. • Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.

7. Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny • Vd [l] – objętość dystrybucji • Cl [l/h] – klirens

8. Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny

9. Metody estymacji:metoda największej wiarygodności • Funkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa prawdopodobieństwo uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu. • MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

10. Metoda największej wiarygodności • Dla praktycznego zastosowania MNW, oprócz modelu farmakokinetycznego, potrzebne są również pewne założenia o rozkładzie prawdopodobieństwa błędu. • Zbiór tych założeń nazwiemy (niezbyt ściśle) modelem farmakostatystycznym.

11. Model farmakostatystyczny

12. Wyznaczanie indywidualnych parametrów - MNK • Przy powyższych założeniach MNW staje się równoważna jednemu z wariantów tzw. metody najmniejszych kwadratów: • Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) • Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) • Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)

13. Zwykła MNK • Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidywanych osiągnęła minimum. • W naszym przykładzie:

14. MNK:

15. MNK: przykład

16. Ważona MNK • W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru tym większa waga. • W naszym przykładzie:

17. Populacyjny model farmakostatystyczny • a,b,c... – parametry efektów stałych • , Vd, Cl – parametry efektów losowych

18. Populacyjny model farmakostatystyczny • a,b,c... – parametry efektów stałych • , Vd, Cl – parametry efektów losowych

19. Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowska • Wyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). • Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.

20. Estymacja parametrów populacyjnych • Modelowanie efektów mieszanych – MEM • program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) • Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) • program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) • Metody nieparametryczne (NPEM) • program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)

21. Farmakokinetykaniezależna od modelu

22. Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, Uno • Prawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. • Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. • Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.

23. Farmakokinetyka niezależna od modelu

24. Bibliografia

25. Biorównoważność • D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm.15:657‑680 (1987). • S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. • Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm

26. Biorównoważność (cd.) • Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.) • Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002. • S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

27. Farmakokinetyka populacyjna • A.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. • W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. • http://www.lapk.org/software.php (User Manual, chapter 18) • Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol.60:891-896(2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60:939-945(2004).

28. Farmakokinetyka niezależna od modelu • Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6:547-558 (1978). • T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.