Nežádoucí účinky léčby DAAs

1. Praktické zkušenosti s nežádoucími účinky trojkombinační léčby infekce HCVPetr HusaKlinika infekčních chorob FN Brno a LF MU, MHD 2013, Karlovy Vary, 15.-17. května 2013. Sympozium Roche

2. Nežádoucí účinky léčby DAAs

3. TVR – souhrn nežádoucích účinků

4. BOC – souhrn nežádoucích účinků

5. Anémie

6. Management anémie při léčbě DAAs • Četnost výskytu a hloubka anémie jsou při léčbě BOC/TVR častější než při terapii pouze PEG-IFN/RBV Možnosti ovlivnění: • Redukce dávky ribavirinu • Podání EPO • Podání transfuzí • Dosažení SVR není žádnou léčbou anémie ovlivněno

7. Management anémie ve studiích s BOC a TVR

8. TVR – vliv anémie a redukce RBV na SVR

9. BOC – vliv anémie, redukce RBV a EPO na SVR

10. Exantém

11. Exantém při léčbě telaprevirem (TVR) • velmi častý - 50-55% léčených v klinických studiích TVRmělo exantém - výskyt asi o 20 % častější než při léčbě pouze PEG-IFN a RBV • většinou (> 90%) byla vyrážka ekzematózní, mírná, odpovídající na léčbu • charakter exantému odlišný od alergického, podobný vyrážce, která se vyskytuje u léčby PEG-IFN/RBV • dosud se vyskytlojen několik případů těžkých kožních reakcí, po vysazení léčby se zcela upravily 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

12. Mírný exantém (Stupeň 1) • Kožní erupce lokalizované a/nebo s omezenou distribucí • Svědění +/- • Přerušení léčby TVR není obvykle nutné Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

13. TVR – vyrážka – stupeň 1 Hezode C. PHC 2012

14. TVR – vyrážka – stupeň 1 Weiland O. PHC 2012

15. Středně závažný exantém (Stupeň 2) • difuzní erupce do 50 % povrchu těla s/bez povrchového olupování, pruritu nebo postižení sliznic • Přerušení léčby TVR není obvykle nutné • Pokud je přerušení léčby nutné (např. progredující vyrážka), vysadit nejprve TVR • Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV • topicky KS, lokálně nebo celkově antihistaminika, nechodit na slunce Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

17. TVR – vyrážka – Grade 2

18. TVR – vyrážka – stupeň 2 Weiland O. PHC 2012

19. Závažný exantém (Stupeň 3) • generalizovaná kožní erupce postihující buď >50% tělesného povrchu nebo provázená některým z dalších příznaků nebo těžkou alterací celkového stavu • vesikuly nebo buly • povrchové ulcerace sliznic • epidemální detachment • palpovatelná purpura • drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) • erythema multiforme (EM) • acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) • Léčbu TVR ihned zastavit • Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

20. Život ohrožující kožní projevy (Stupeň 4) toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom generalizované bulózní erupce Okamžité a trvalé ukončení léčby TVR i ostatními podávanými léky Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

21. Grade 1 Grade 2 Rash Léčba ve stadiu 1 nebo 2 Přerušení léčby TVR obecně není nutné Přerušení léčby TVR obecně není nutné Pokud je přerušení léčby nutné (např. progredující vyrážka), vysadit nejprve TVR Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV • Léčba pacientů s lehkou nebo středně těžkou vyrážkou • Topicky KS • Dovolená topická či systémová antihistaminika –levocetirizine (Contrahist, Apo-levocetirizin), desloratadine (Aerius, Aerinaze), hydroxizine • Pravidelné kontroly • Omezit pobyt na slunci či v horku • Volný oděv, koupele v jedlé sodě či ovesných vločkách Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr

22. Rash Grade 3 Grade 4 Léčba ve stadiu 3 nebo 4 Grade 3:generalizovaná kožní erupce postihující buď >50% tělesného povrchu nebo provázená některým z dalších příznaků nebo těžkou alterací celkového stavu: vesikuly nebo buly, povrchové ulcerace sliznic, epidemální detachment, palpovatelná purpura,drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme (EM), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP Grade 4: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, generalizované bulózní erupce Léčbu TVR ihned zastavit Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Okamžité a trvalé ukončení léčby (všemi léky) při podezření DRESS, EM nebo AGEP • Okamžité a trvalé ukončení léčby TVR i ostatními podávanými léky TELAPREVIR nesmí být znovu nasazen po ukončení léčby Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr

23. Podezření na DRESS • Relativně pozdní erupce (>3 týdny od začátku léčby) • Protrahovaná horečka >38,5 oC • Edém v obličeji • Zvětšené uzliny • Co dělat? • Zkontrolovat laboratoř • Eosinofilie (absolutní a/nebo%) • Atypickélymfocyty • Vzestup ALT, kreatininu • Destičky pod normou • Podezření na DRESS důvodné • Vysadit všechny léky • Hospitalizace Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209;Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms

24. Podezření na SJS/TEN • 2–6 týdnů po zahájení léčby • Horečka • Postižení sliznic (bolest, pálení, eroze) • Difuzní erupce: bolest místo svědění, vezikuly, pozitivníNikolsky • Rychlá progrese • Co dělat? • Vysadit všechny léky • Hospitalizovat pacienta • Dermatologická léčba Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209;French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome

25. Dysgeusia

26. Dysgeusia • Velmi častá při léčbě BOC (37-43 %) • Kovová (hořká) pachuť v ústech • Vede ke zhoršení chuti k jídlu, nevolnosti, podílí se na váhovém úbytku Léčba dysgeusie = obtížná: • Často pít • Často jíst malé dávky potravy • Individuální přístupy dle tolerance

27. Anorektální syndrom

28. Anorektální syndrom po TVR • Objevuje se většinou během prvních 2 týdnů léčby • Hlášen jako anální pruritus, anorektální diskomfort, hemorrhoidy • Týká se asi 25 % léčených • Mechanismus vzniku není jasný Léčba symptomatická: • Lokální anestetika (při pálení) • Steroidní masti (při svědění) • Systémová antihistaminika • Léčba TVR může pokračovat • Výrazné zlepšení nebo úplné vymizení po skončení léčby TVR

29. Interakce s jinými léky

30. Lékové interakce BOC/TVR BOC/TVR jsou inhibitory CYP3A4 BOC je primárně metabolizován aldo-ketoreduktázou a částečně CYP3A4/5, telaprevir jen CYP3A4 Zhruba polovina všech užívaných léků je metabolizována CYP3A4 Seznam lékových interakcí je velmi dlouhý Nutné ověření metabolických cest všech léků podávaných současně s BOC/TVR

31. Léky kontraindikované při léčbě BOC/TVR 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

32. Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz