D-vitamin receptor (VDR) aktiváció és a túlélés epidemiológiája végstádiumú vesebetegekben

1. D-vitamin receptor (VDR) aktiváció és atúlélés epidemiológiája végstádiumúvesebetegekben Prof. Dr. Kövesdy Csaba egyetemi tanár Salem VA Medical Center, Salem, USA

2. Kardio-renális szindróma és szelektív D-vitamin receptor aktiváció A D-VITAMIN RECEPTOR AKTIVÁCIÓ ÉS A TÚLÉLÉS EPIDEMIOLÓGIÁJA VÉGSTÁDIUMÚ VESEBETEGEKBEN Dr. Kövesdy Csaba PálSalem VA Medical Center, Salem, VA, USAUniversity of Virginia, Charlottesville, VA, USA

3. Csont-és ásványi anyagcsere kezelési módok fejlődése Magnézium-alapú foszfátkötők* Trivalens vas-származékok* Niacin (intesztinális foszfát-transzport gátlása)* Alumíninum Calcium acetate Calcium carbonate Sevelamer hydrochloride Lanthanum carbonate 1970s 1980s 1990s 2000s Cinacalcet hydrochloride Calcitriol Doxercalciferol Paricalcitol 22-oxacalcitriol** 1 alpha-hydroxyvitamin D3** *Klinikai alkalmazásban nem bevezetett **USA-ban nem bevezetett Kovesdy et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008

6. Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben 67,399 hemodializiáltbeteg 1999 és 2001 között Paricalcitol vs calcitriol Utánkövetés maximum 36 hónap Elsődleges végpont: mortalitás Betegek cenzorálva,ha kezelést váltottak (“as treated”* analizis) Külön vizsgált betegeket,ha kezelést váltottak “Baseline“** Cox modellek *kezelés szerinti elemzés **kiindulási Teng et al, N England J Med 2003

7. Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=16,483 n=67,399 100 Váltásparicalcitolra 90 paricalcitol calcitriol 80 70 Váltáscalcitriolra 60 Túlélés (%) Túlélés (%) 50 40 30 2 évestúlélés: 73% vs64% Log rank teszt alapján számított p=0.04 3 évestúlélés: 59% vs 51% Log rank teszt alapján számított p<0.001 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 5 10 15 20 25 30 40 35 Utánkövetés (hónapok) Utánkövetés (hónapok) Teng et al, N England J Med 2003

8. Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben: fennmaradó kérdések VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? A “baseline”* Cox modellek figyelmen kívül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekcióstorzítás Reziduálisbefolyásoló tényező *kiindulási **kezelés szerinti elemzés ***beválasztási szándék szerinti elemzés 1Teng et al, N England J Med 2003

9. Számos study: Shoji 2004 Teng 2005 Kalantar-Zadeh 2006 Tentori 2006 Melamed 2006 Naves-Diaz 2008 Tentori 2009 VDRA hatása null-beavatkozással szemben

10. VDRA hatása null-beavatkozással szemben 51,037 dializáltbeteg 1996 és 1999 között Paricalcitol vagy calcitriol vs semmilyen VDRA terápia Utánkövetés maximum 24 hónap Kimenetel: mortalitás “Intention-to-treat“* analizis “Time-dependent“** Cox modellek (elsődlegesen) “Marginal structural“ modellek, intézmény szintűösszehasonlítás (másodlagos analizisek) *beválaszási szándék szerinti elemzés **az időfüggő változót is figyelembe vevő Teng et al, J Am Soc Nephrol 2005

11. VDRA hatása null-beavatkozással szemben Semmilyen VDRAkezelés ivVDRAkezelés 35 • Korrigálttúlélési ráta 20%-al alacsonyabb iv VDRA használat esetén • iv VDRAelőnye az összes alcsoportban szignifikáns volt, még alacsony iPTH és magas Ca és P jelenlétében is 28.6 30 p<0.001 25 20 2 éves mortalitási ráta 14.6 13.8 15 10 7.6 5 0 Össz-mortalitás Kardiovaszkuláris mortalitás Teng, et al. J Am Soc Nephrol 2005

12. Korrigált mortalitási rizikó különböző alcsoportokban, bármilyen vs semmilyen VDRA összehasonlitása Relativ rizikó Alcsoport Ca (mg/dL) 8.1 8.2–8.4 8.5–8.7 8.8–9.1 >9.1 P (mg/dL) 4.2 4.3–4.9 5.0–5.5 5.6–6.4 >6.4 PTH (pg/mL) 96.7 96.8–173.9 174.0–271.6 271.7–443.2 >443.2 1.0 0.6 0.8 1.2 VDRA jobb VDRA rosszabb Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005

13. Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben: megválaszolt kérdések VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? “Baseline”* Cox modellek figyelmen kívül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekcióstorzítás Reziduálisbefolyásoló tényező *kiindulási **kezelés szerinti elemzés ***a beválasztási szándék szerinti elemzés 1Teng et al, N England J Med 2003

14. 14,586 dializált beteg 1999 és 2004 között Paricalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápia Kimenetel: mortalitás “As treated”*és “intention-to-treat”** analizisek “Baseline”***és “time-dependent”**** Cox modellek Különböző VDRA fajták hatása a túlélésre *kezelés szerinti elemzés **a beválasztási szándék szerinti elemzés ***kiindulási ****az időfüggő változót is figyelembe vevő Tentori, et al. Kidney Int 2006

15. Különböző VDRA fajták hatása a túlélésre Mortalitáshasonló doxercalciferol vs paricalcitol esetén, ésmagassabb calcitriol kezelés esetén Korrigáltmortalitáshasonló mindhárom csoportban Korrigáltmortalitásmagassabb azokban, akik nem részesültek VDRA kezelésben calcitriol (n=3212) paricalcitol (n=2087) doxercalciferol (n=2432) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Túlélés 0.5 0.4 * 0.3 0.2 0.1 0 0 12 24 36 48 60 72 Kezelés időtartama *p<0.001 Tentori, et al. Kidney Int 2006

16. Teng 2003 vs Tentori 2006 Teng 2003 Előnyei Sokkal nagyobb minta Hátrányai “Baseline”* Cox modellek “As-treated”** analizisek Tentori 2006 Előnyei “Time-dependent”*** Cox modellek “Intention-to-treat”**** analizisek Hátrányai Kissebb minta • Különbségek más magyarázata: • Különbözőbetegpopuláció • Különbözőidőintervallumok * kiindulási ** kezelés szerinti elemzés *** a beválasztási szándék szerinti elemzés **** az időfüggő változót is figyelembe vevő

17. Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú vesebetegekben: megválaszolt kérdések VDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? “Baseline”* Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“*** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekcióstorzítás Reziduálisbefolyásoló tényező *kiindulási ** kezelés szerinti elemzés *** a beválasztási szándék szerinti elemzés 1Teng et al, N England J Med 2003

18. VDRAhatása túlélésre:dózisfüggőség 58,058 dializisbeteg 2001 és 2003 között Paricalcitol (különböző dózisok) vs semmilyen VDRA kezelés Utánkövetés maximum 24 hónap Kimenetel: mortalitás “As treated”* analizisek “Baseline”**és “time-dependent”*** Cox modellek *kezelés szerinti **kiindulási ***időfüggő változót is figyelembe vevő Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006

19. VDRAhatása túlélésre:dózisfüggőség Nyers (nem illesztett) Semmilyen paricalcitol Case-mix korrekció Case-mix és MICS korrekció 1 paricalcitol 0.8 Mortalitási relativ rizikó 0.6 0 1–4.99 5.00–9.99 10.00–14.99 15.00 Paricalcitol dózisa (μg/hét) MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006

20. VDRAhatása túlélésre:dózisfüggőség 34,307 dializált beteg 2001-ből Paricalcitol index = heti paricalcitol dózis (μg/hét)/PTH (pg/mL) *1000 Utánkövetés maximum 30 hónap Kimenetel: mortalitás “As treated”* analizisek “Baseline”** Cox modellek *kezelés szerinti elemzés **kiindulási Shinaberger et al. CJASN2008

21. VDRAhatás dózisfüggősége: PTH szint hatása MICS kontroll Case-mix kontroll Nyers ( nem illesztett ) 1.1 1 Mortalitási relatív rizikó 0.9 0.8 Semmilyen VDRA 10.7 ± 8.5 μg/wk 14.9 ± 9.5 μg/wk 18.3 ± 10.4 μg/wk n=12,965 n=9,707 n=8,349 n=5,949 0.7 Nulla 1–30 30–60 ≥60 Paricalcitol Index (dózis [μg/wk]/PTH [pg/mL]) x 1,000 MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy Shinaberger, et al. CJASN2008

22. Paricalcitol vs calcitriol végstádiumu vesebetegekben: megválaszolt kérdések VDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? Paricalcitol hatása más VDRA-val szemben? “Baseline”* Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független vátozók időbeli módosulását “As-treated“** analizis vs “intention-to-treat“** (ITT) Túlélés hatása dózisfüggő-e? Szelekcióstorzítás Reziduálisbefolyásoló tényező 1Teng et al, N England J Med 2003

23. VDRAhatása ésa reziduálisbefolyásoló tényezők Az előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre kifejtett hatását “Instrumental Variable” (IV) alkalmazható epidemiológiai vizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálására

24. Mi az “Instrumental Variable”? IV VDRA Mortalitás Confounder

25. Érvényes “Instrumental Variable” előfeltételei IV hat VDRA-ra IV hat a kimenetelre (mortalitás) de kizárólag VDRA-n keresztül IV és kimenetel (mortalitás) nem rendelkezik közös eredettel VDR activator IV Mortality Confounder

26. Példák érvényes “Instrumental Variable”-re Randomizáció Sikertelen randomizációérvénytelenitheti IV-t Mendeli randomizáció (természeteskisérletek) Nem kutatók vagy a természet által kijelölt IV Érvényességük megkérdőjelezhető VDR activator IV Mortality Confounder

27. VDRA és túlélés a DOPPS-ban 38,066 dializált beteg (DOPPS I-III) Bármilyen vs semmilyen VDRA; különböző VDRA fajták egymással összehasonlítva Kimenetel: mortalitás Utánkövetés: 1.3 év “As-treated” és “ITT” analizisek “Baseline” és “time-dependent” Cox, MSM és IV módszerek IV: VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes dializisközpontokban Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009

28. VDRA és túlélés a DOPPS-ban VDRAalacsonyabb mortalitással asszociálódott “time-varying” Cox [RR=0.92 (0.87–0.96)], “baseline” [(RR=0.84 (0.78–0.98)] és “time-varying” MSM [RR=0.78 (0.73–0.84)] modellekben Korrigált “baseline” Cox-ban azonos mortalitás [RR=0.98 (0.93–1.02)] Null hatás IV modellben [RR: 0.99 (0.94–1.04)] Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009

29. Miért lehetett érvénytelen az IV? Elképzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak VDRA-t más területeken is különböző ellátást nyujtottak Confounder IV Mortalitás VDRA Confounder

30. VDRAésa mortalitás: következtetések Epidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak VDRA kezelt dializisbetegekben Az egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely VDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjából Paricalcitol az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös hatást mutatott calcitriollal szemben Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai hatásmechanizmus támasztja alá A randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA mint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumban Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária kalcifikáció, LVH, gyulladás)