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Syndromes hémolytiques et urémiques

Syndromes hémolytiques et urémiques. Syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection invasive à Streptococcus pneumoniae. Kaoutar MOUMILE Laboratoire de Microbiologie Hôpital Necker-Enfants . Syndromes hémolytiques et urémiques. Syndrome hémolytique et urémique.

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Syndromes hémolytiques et urémiques

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Presentation Transcript

  1. Syndromes hémolytiques et urémiques Syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection invasive à Streptococcus pneumoniae Kaoutar MOUMILE Laboratoire de Microbiologie Hôpital Necker-Enfants

  2. Syndromes hémolytiques et urémiques

  3. Syndrome hémolytique et urémique Principale cause d’insuffisance rénale aiguë chez le nourrisson 1955 : Conrad von Gasser décrit un syndrome qui associe la triade - anémie hémolytique intra-vasculaire (schizocytes) - thrombopénie - insuffisance rénale aigue Grande hétérogénéité dans la présentation clinique, l’épidémiologie, l’étiologie, les lésions histologiques rénales et le pronostic

  4. Epidémiologie • Incidence inférieure à 1 cas / 100 000 enfants de moins de 15 ans • 60 % des cas associés à une infection à ECEH en 1999 Sérogroupe 0157:H7 prédominant (50%) • Taux de mortalité : 3 à 5 % (littérature) Taux de mortalité en France depuis 1993 : 1 % (Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001)

  5. Nombre de cas et taux d’incidence annuel du SHU chez les enfants de moins de 15 ans. France métropolitaine, 1993-1999 Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001

  6. Distribution des cas de SHU par âgeFrance métropolitaine, 1993-1999 Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001

  7. Distribution mensuelle des cas de SHU France métropolitaine 1993-1999 Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001

  8. other aetiologic factors* EHEC LPS ST1/2 PAF endothelial injury vWF IL-2/6/8 TNF ROS Thrombocyte activation coagulation cascade PNN activation PGI2 NO shear stress clot formation vasoconstriction cell swelling Physiopathologie de la microangiopathie thrombotique Gordjani, Seminars in thrombosis and hemostasis, 1997

  9. Lésions artérielles rénales prolifératives avec occlusion quasi-complète de la lumière glomérulaire

  10. Thrombi intracapillaires glomérulaires au cours d’une MAT

  11. Etiologies des SHU 1/ Infectieuse Escherichia coli entéro-hémorragique (O157:H7) Shigella dysenteriae type 1 Streptococcus pneumoniae Autres agents infectieux décrits : virus Coxsackie, EBV, VIH, Salmonella typhi, Campylobacter sp, Yersinia pseudotuberculosis... 2/ Médicamenteuse : cyclosporine A,cisPt, mitomycine C, ticlopidine, quinine, oestrogènes 3/ Héréditaire : transmission autosomale dominante ou récessive 4/Idiopathique 5/ Autres :tumeurs solides, greffe de moelle osseuse, transplantation d’organes, grossesse (post-partum) -

  12. Syndrome hémolytique et urémique « typique » • 90 % des SHU • clinique : diarrhée, souvent sanglante, précédant le SHU (7à15jours) • caractère saisonnier : prédominance estivale • étiologie infectieuse : prédominance ECEH 0157:H7 • thromboses glomérulaires +++ • évolution : souvent favorable - décès : 5% (Gordjani, Seminars in thombosis andhemostasis, 1997) - séquelles (rénales et neurologiques) : 5%

  13. Syndrome hémolytique et urémique « atypique » • 5 à 13 % des SHU (Gordjani, Seminars in thrombosisand hemostasis, 1997) • signes cliniques aspécifiques, absence de diarrhée • formes familiales • thromboses artériolaires ++ • Pronostic : - décès : 25%(Fitzpatrick, The journal of pediatrics, 1993) - guérison : 10% - séquelles : rénales, neurologiques, hypertension artérielle résiduelle

  14. Traitement • Traitement symptomatique :acidose, troubles hydro-électrolytiques • Epuration extra-rénale précoce : dialyse péritonéale ou hémodialyse • Plasmaphérèse, perfusion de PFC (PGI2?) • Autres - anti-agrégants plaquettaires, Ig IV - arrêt des médicaments déclenchants - SHU post-shigatoxine : antibiotiques et antidiarrhéiques seraient inutiles

  15. Syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection invasive à Streptococcus pneumoniae

  16. Historique 1977 : 2 cas de SHU secondaires à une pneumopathie à S. pneumoniae (Klein, Lancet, 1977) au moins 56 cas décrits

  17. Caractéristiques épidémiologiques • Revue des cas décrits - fréquence des SP-SHU : 5 à 23 % des SHU - enfants âgés de moins de 3 ans Médiane d’âge : 12.5 mois - cas sporadiques, sans prédominance saisonnière - taux de mortalité : 26.5 % (13/49) (5% pour les SHU typiques)

  18. Nathanson, Pediatric Nephrology, 2001 Etude rétrospective des SP-SHU (1975 à 1998) conduite par la Société Française de Pédiatrie • 11 patients âgés de 1,5 à 39 mois (médiane d’âge :13 mois) 8 méningites, 4 pneumonies S.pneumoniae de sensibilité normale à la pénicilline • 9 patients ont bénéficié d’une épuration extra-rénale (durée médiane : 32 jours) • Séquelles fréquentes : rénales [5 IRC en 4 à 11 ans (1 greffe rénale)], neurologiques et hépatiques [2 hépatites] • Taux de mortalité : 36% 3 méningites (2 à 10 jours) et 1 décès de séquelles neurologiques en 3 mois 2 guérisons complètes

  19. Cabrera, Pediatrics, 1998 Etude prospectivedes SHUconduite de 1994 à 1996 à Atlanta (EU) 1.7/100.000 enfants âgés de moins de 2 ans SP-SHU : 0.6 % des infections invasives à S. pneumoniae 23 % de tous les cas de SHU (n=30) Taux de mortalité : 29% (4% pour les autres SHU) _____________________________________________________ âge maladie site d’isolement sérotype évolution ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 5 mois pneumonie sang 14 décès 13 méningite sang/LCR - décès 16 méningite sang/LCR 23F T. Neuro 17 pneumonie sang 23F FRN 18 pneumonie sang 6B FRN 22 pneumonie sang - FRN 9 pneumonie sang 14 FRN _______________________________________________________________

  20. Elliott, Arch. Dis. Child, 2001 Enquête nationale prospective de surveillance des SHU menée de 1994 à 1998 dans les hôpitaux pédiatriques en Australie 0.64 SHU pour 100 000 enfants de moins de 15 ans 1.35 SHU pour 100 000 enfants de moins de 5 ans 98 cas de SHU : 14 cas « atypiques » dont 3 SP-SHU (5%) • Kaplan, Pediatrics, 1998 1993-1996 : infections invasives à S.pneumoniae chez les enfants (65% âgés de moins de 2 ans) 0.4 % des infections compliquées par SHU

  21. Caractéristiques cliniques • SHU atypique (rares épisodes de diarrhée) • Atteinte pulmonaire fréquente • Infections invasives à S. pneumoniae (36 pneumopathies, 15 méningites) • Séquelles : rénales, neurologiques et hépatiques • Taux de mortalité : 26.5 %

  22. Physiopathogénie • 1977 : Klein, Lancet Mise en évidence de l’antigène Thomsen-Friedenreich à la surface des GR et des glomérules par immunofluorescence directe Hypothèse : rôle de la neuraminidase de S. pneumoniae activation de l’antigène T par clivage de l’acide sialique • 1983 : Novak, Pediatr. Pathol. Activité neuraminidase : positive sur 3 souches de SP-SHU négative sur 125 souches témoins (1 à 12 mois) ----> production variable de neuraminidase

  23. 1989 : Mc Graw, Pediatr. Nephrol. Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide sialique Aggravation de l’hémolyse par transfusion de plasma non déplété en anti-T et/ou de culots globulaires non lavés ---> apport de l’antigène T globulaire et/ou de l’anticorps naturel • 1996 : Vigier, Nephron Test de Coombs direct positif : fortement présomptif de SP-SHU (89 % des cas décrits) ----> SP-SHU : hémolyse immunologique ----> test de Coombs direct est négatif dans les SHU autres

  24. Pathogénicité du syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection à S. pneumoniae

  25. Neuraminidasede S. pneumoniae

  26. Enzyme / Substrat • exoglycosidase (action sur des résidus terminaux) • acide sialique = acide N, O acétyl neuraminique principal acide sialique présent dans les tissus humains constituant des glycoprotéines et des glycolipides

  27. Facteurs de virulence de S. pneumoniae

  28. Neuraminidases de S. pneumoniae • Protéines monomériques de surface (Camara, Infection and Immunity, 1994) NanA (nanA)NanB (nanB) _______________________________________________________________ Poids moléculaire 108 kDa 75 kDa (fragment actif 85 kDa) Activité max. pH= 6.5 à 7 pH = 4.5 Structure protéique 1035 AA 698 AA _______________________________________________________________ • La région C terminale de NanA contient un domaine de liaison au peptidoglycane, caractéristique des cocci à Gram positif : LPXTGE(Camara, Infection and Immunity, 1994) • absence de réaction immunologique croisée entre les 2 protéines

  29. E H H E N H P X E H E P NanA ORF-1 ORF-2 ORF-3 ORF-4 NanB ORF-5 P X E H E P pJCP310 E H E P pJCP311 Gènes nanA et nanB(Berry, J. of Bacteriol., 1996) • 2 opérons : NanA, NanB (6 ORF) • < 10% homologie • NanB : 30% homologie avec Clostridium septicum • séquences contenant de l’acide aspartique communes à d’autres sialidases

  30. 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 116.5 106 80 49.5 32.5 Analyse des protéines NanA et NanB par SDS-PAGE(Berry, J. of Bacteriol., 1996) anticorps anti-NanAanticorps-Anti NanB kDa kDa 116.5 106 80 49.5 32.5

  31. Rôle des neuraminidases dans la virulence de S. pneumoniae • La fréquence de comas et de bactériémies dans les méningites à S.pneumoniae est proportionnelle à la concentration en NANA dans le LCR • La concentration en NANA est plus élevée dans les méningites à S.pneumoniae que dans lesméningites à H.influenzae et à N. meningitidis(O’Toole., J. Clin. Invest., 1971) • La vaccination de souris par les fractions protéiques purifiées NanA et NanB est protectrice protéines immunogènes • mucine : excellent substrat (Scanlon, Enzyme, 1987) Km= 2.94µmol/l, Vmax =80 µmol/mg/h, Vmax/km = 27.2 • mise en évidence de récepteurs spécifiques de S. pneumoniae à la surface des cellules cibles (Anderson, J. Exp. Med., 1983) adhésion, colonisation

  32. Activité neuraminidase dans les méningites bactériennesO’Toole, J. Clin. Invest., 1971 ____________________________________________________ N NANA (mg/100ml) ______________________________________________________________ Groupe contrôle 28 0.37 ± 0.22 Méningite à S. pneumoniae (aiguë)35 1.42 ± 1.86 Méningite à S. pneumoniae (convalescence) 18 0.44 ± 0.20 Méningite à N. meningitidis 18 0.34 ± 0.11 Méningite à H. influenzae 10 0.25 ± 0.20 ______________________________________________________________ • 35 patients avec une méningite à S. pneumoniae : 18 patients : concentration normale en NANA dans le LCR 17 patients : concentration élevée en NANA dans le LCR (10 comas, 13 bactériémies)

  33. Neuraminidases de S. pneumoniae : protéines immunogènes(Paton, Microbial Drug Resistance, 1997)

  34. Antigène Thomsen-Friedenreich • Différents types d’antigènes masqués(Novak et al., Pathol. Pract.,1990) _______________________________________ T action de neuraminidase sur les hématies M, N Tk action de ß-galactosidase sur les hématies ABH Tn défaut en 3-ß-D-galactosyltransférase Th ? ____________________________________________________ • Localisation : hématies, plaquettes, leucocytes, cellules endothéliales rénales • Anticorps anti-T : anticorps naturelsde type IgM (dès 6 mois) - difficulté de groupage ABO (poly-agglutinabilité) - test de Coombs direct : positif

  35. Pathologies associées à l’exposition de l’antigène Thomsen-Friedenreich - syndrome hémolytique et urémique - entérocolite nécrosante néonatale(C. perfringens, Klein, J. Pediatr Surg.,1986) - pathologies non infectieuses : perforation viscérale, …. • Mise en évidence de l’antigène Thomsen- Friedenreich Immunofluorescence directe Anticorps spécifique d’origine végétale (Arachis hypogeae)

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