1 / 82

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19. Kökösi József SE GyKI. Áttekintés.

marny-cain
Download Presentation

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012 Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19. Kökösi József SE GyKI

  2. Áttekintés • Gyógyszeripar: globalizáció, átrendezödések, biotechnológia, „high tech”, innováció, „me-too drug” • Gyógyszerkutatási és fejlesztési folyamat Sruktúraváltás, kooperáció, Generikumok, technológia • Számítógépes (Informatikai) közelítések • Kémiai-informatika • QSAR • Virtuáliskombinatorikuskémia • Molekuláris Diverzitás Analizis • Virtuális Screening

  3. Egészségügyi költségekfolyamatos növekedése USA Egészségügyi ráfordítások, Per Capita • Egészségügyi kiadások 44%-alnövekedtek 2006-ig • Egy négytagú családban 2006-ig, 2500 $-alnövekedett az éves gyógyszer kiadás • A klinikusokatfokozottan támogatjákaz egészségügyi költségek kontrollálásában $2500 $2000 Kórházi $1500 Orvosi $1000 Egyéb Felirt gyógyszerek $500 Idös otthon Háziellátás $0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Év Diede ML, et al. Managed Care. 2002;11:24-33.

  4. Piacirészesedés & verseny Gyógyszeripar Autóipar

  5. Globalizáció

  6. A gyógyszeripar világpiaci áttekintésben • Globális gazdaság

  7. Ázsia emelkedőben Source – FT

  8. 5 vezetőország GlobálisGyógyszerpiaca 2020 Sources: Goldman Sachs 2007

  9. Földrajzi és szerkezeti átrendezödés • Távol-keleti országok – - nagy gyártó kapacitások áttelepítése, ill. kialakítása – környezeti kémiai kiszorítás Kina, India a hatóanyag beszállítók Kina, India, (Brazilia, Oroszország) dinamikus piacbövülés • Kiszerelö és formuláló üzemek világhálózata • Generikus készítmények növekvö gazdasági súlya • Kutatási profil átstrukturálódása – 30% formulálás, nanotechnológia • Kutatási kapacitások koncentrálása és külső mikro-kooperáció • Szigorodó környezetvédelemi és energia kibocsátási elöirások

  10. Ázsiaiversenyaprosperitásért

  11. Termelési előnyök India Elöny- hátrányUSA 1 vegyészJobb oktatás x 1.3 1 vegyész 70 óra/hét Hosszabb munkaidő x 1.3 50 óra/hét $ 800 /hónapAlacsonyabb költség x 20 $ 12,000 /hónap Sources: IPHMR Conferences, New Delhi August 2004

  12. Generikus trendek

  13. Generikumok – API-k USA DMF filings by India % Share of USA DMF filings IndiaKina 2004 27% 9% 2005 37% 10% 2006 44% 14% Q1’07 48% 17% Source: US FDA / J P Morgan, 2 may 2007 India Kina 2004 187 48 2005 252 87 2006 357 128 Source: US FDA / J P Morgan, 6th August 2006 Source: US FDA, Credit Suisse

  14. Szabadalmak lejáratidátumai Lejárat 2010 Lejárat 2011 Lejárat 2012 Cég % at Risk Sources: AXA Framlington

  15. BefektetésekÁzsiában (ex-Japán) 2007-ben Sources: Thomson Financial

  16. Demográfia • Egyre elterjedtebb ésnövekvö neuropszichológiaibetegségek: - Schizophrenia (3 millió) - Parkinson kór (1.5 millió) - Alzheimer kór (4 millió) - Pánikbetegség (>> 5 millió) - Depresszió (> 20 millió) - Stroke (3 millió) - Traumatikusagykárosodások (2.5 millió) - Fájdalom (#1 Páciens panaszok)

  17. A GDP és a várható életkor

  18. Várható életkor Mo.-EU

  19. Magyar gyógyszeripar jellemzöi • Jelentös és növekvő termelés (2004-ben 400 Mrd Ft) • Jelentös foglalkoztatás (15000 fö) • Magas K+F ráfordítás (30%) • Magas exporthányad • Magas hozzáadott érték • Sok diplomás alkalmazott • Intenziv kapcsolatok alapkutatással, oktatással De: • Bizonytalan, kevéssé támogató gazdasági környezet Rossz pályázati rendszerek Spinoff kultúra hiánya Brain drain • Kicsiny tökekoncentráció

  20. Gyógyszerkutatás 2000 Gyógyszerfejlesztés után SE GyKI

  21. A gyógyszerkutatási szempontok 1. A társadalom szempontjai • A betegek érdekei - Egészségmegörzés (prevenció) • Gyógyulás / tünetek enyhítése • Betegre szabott terápia -A gazdaság érdekei - Prosperáló ipar -Egészségügyi költségek csökkentése 2. A gyártó szempontjai -Piac megörzése, kiterjesztése -Vállalat arculatának javítása -Profitabilitás és függetlenség megörzése 3. A kutató szempontjai - Biztos munkahely, érdekes feladatok - Szellemi értékek hasznosulása

  22. GYÓGYSZERKUTATÁS originális  generikus Módszerek, stratégiák: - 1960 hagyományos (tapasztalati) módszerek 1960 – 1990 racionális gyógyszertervezés QSAR, CADD 1990 – 2003 HTS, kombinatorikus kémia 2003 - posztgenomika korszaka

  23. Új gyógyszer fejlesztési költségeinek növekedése

  24. Gyógyszerkutatási folyamatIdő és pénz 50,000 - 5,000,000 vegyületet kell gyakran screenelni,hogy egy gyógyszert találjunk >1,000 “találat” 12 “vezér” 1 gyógyszer 6 gyógyszerjelölt Felfedezéséspreklinikaifázis Klinikaifázis: Fásis I, : Fásis II, : Fásis III 12 - 24 év 500 - >2000 millió $

  25. A GYÓGYSZERKUTATÁS FOLYAMATA Kutatás FEJLESZTÉS BEVEZETÉS Koncepció Szintézis Biológiai vizsgálatok Optimalizálás Aktivitás Szelektivitás Orális abszorpció Hatástartam Preklinikai vizsgálatok in vitro állatkísérletek Méretnövelés Fizikai-kémiai vizsgálatok Analitika Stabilitás Farmakokinetika Formulálás Humán klinikai vizsgálatok Fázis I Fázis II Fázis III Törzskönyvezés TERMELÉS 1-2 év 2-4 év 5-10 000 molekula 1-2 év 50 6-8 év 10 3 1

  26. Technológia trend a gyógyszerkutatásban • Humán Genom Projekt Post-Genom időszak Géninformáció Protein információ Protein funkciók Új gyógyszer célpontok -Nagy teljesítményű technológiák Nagy áteresztő képességű tesztek Teszt eredmények Kombinatorikus kémia Kémiai könytárak ADME/Tox (Abszorpció, Megoszlás, Metabolizmus, Kiválasztás, Toxicitás) • Számítógépes Technológiák, Bioinformatika Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kémiai Informatika, Metabolikus Informatika Informatikai rendszer integráció Komputeres gyógyszertervezés és optimalizáció

  27. Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai Receptorok 45% Ismeretlen 7% Ioncsatornák 5% Enzimek 28% Nukleár receptorok 2% Hormonok és faktorok 10% DNS 2% A közel 500 célpont a humán genomika fejlödésével 10000-re növekszik

  28. Genomika története • 1900 DNS kromoszóma elmélet • 1953 DNS szerkezetének megfejtése • 1980 • Az elsö komplettorgamizmus genom szekvencia • FX174 - 5,386 bázis pár,kilenc proteint kódol. (~5Kb) • 1995 • Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria, 1.8 Mb) • 1996 • Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb) • 1997 • E. coli (4.7 Mbp) • 2000 • Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp) • A. thaliana genom (100 Mb) • D. melanogaster genom (180Mb) 2001-2003The Big One (3 Gb) humán genom 2009 okt. 3D humán genom – aktiv gének kölcsönhatásai

  29. A humán genom számokban • • 2 méter DNS; • • 23 pár kromoszóma; • • 3,000,000,000 bp; • • 35 M (férfi 27M, nöi 44M); • • 23,000-25,000 gén (Genom 2%-a, 40% aktiv) • 100.000 protein • 1,000,000 különféle humán antitest (exon,intron) 1cMorgan = 1 millió bázispár (1Mb)

  30. Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf modell

  31. Humán genom funkcionális feltérképezése Gene Functions

  32. Posztgenom korszak • Komparativ Genomika Genom összehasonlító analizise • Funkcionális Genomika Génfunkciók feltérképezése • Strukturális Genomika Teljes genom müködési mechanizmus Proteomika (PROTEin és genOM) Genom által kódolt fehérjék Kvalitativ és kvantitativ vizsgálata

  33. Gyógyszerészeti Biotechnológia Szövetkulturák, élő sejtekvagya sejtek enzimeinek felhasználásaolyan termékek elöállítására, amelyeket diagnosztikus, terápiásés gyógyszer célból alkalmazunk. Van Noordwijk

  34. Fő biotechnológiai technikák Rekombináns DNS technológia (klónozás) Polimerázláncreakció (PCR) Monoklonális antitestek Nukleotid blokád (antiszensz, iRNS) Gén terápia Genomika Oligonukleotid kémia Szénhidrát kémia Kombinatorikuskémia Protein engineering Molekula modellezés Kis-molekuláskémia

  35. Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Terápiáskategoriák szerint

  36. Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Termékkategoriák szerint

  37. Biotech Gyógyszerfejlesztés 2005 371 biotechnológiai medicina áll fejlesztés alattközel 200 betegség új kezelésére 250 millióbeteg kezelésében használnak már biotechnológiai úton kifejlesztett gyógyszert és vakcinát.

  38. Adat Assay Hagyományos gyógyszerfejlesztés Könyvtár *Screening* *Adat Analizis* Kutatás kiterjesztés Kémiai kutatás Gyógyszer jelöltek

  39. A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás” 1960-1970 Protein röntgenkrisztallográfia Molekulagrafika Hansch-féle modern prediktiv kemo-információs módszerek 1970-1980 Protein Data Bank Enzim-ligand kölcsönhatás jellemzése (kötödés, affinitás) Molekuláris és kvantummechanikai módszerek 3D farmakofor – 3D szerkezetek és tulajdonságok számítása 1980-1990 Szerkezet alapú racionális tervezési módszerek Új vizualizációs technikák, és analizisek Nagyhatékonyságú adatbázis és információ kezelõ computerizáció Géntechnológia - receptorok, receptor aktiv kötöhelyek peptid fragmenseinek elöállítása - olcsó biokémiai gyorstesztek, a farmakologiai screnelés felgyorsulása - HTS technológia automatizált rendszerének kialakitása -Uj biotechnológiai ipar kialakulása (Inzulin, interferonok, antibiotikumok) Automatizált analitikai rendszerek szerkezet felderítésre; aktivitás in vitro tesztelése - Röntgendiffrakció - komputeres kiértékelés - Multidimenzionális NMR technika -3D szerkezet gyors felderítése - Nagy érzékenységü fluorimetriás módszerek izolálási feladatokra - Rádióaktiv jelzési technika - Speciális diagnosztikai technikák a kóros folyamatok vizsgálatában Computer tomográf, MRI, PET Molekuláris biológia – új gyógyszer célpontok Assay fehérjék, peptidek Biokémiai utak és mechanizmusok feltérképezéseKombinatorikus kémia- Keverék könyvtárak Paralell szintézisek Dekonvoluciós és jelzett technikák De novo design

  40. A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás” • 1990- 2000 Az “agy évtizede” • Neuropeptidek, neurotranszmitterek, neuromodulátorok • Virtuális screening • Célpont-orientált technológiák • Farmakofor és receptor kötödési koncepciók, modellek • 4D, 5D bázisú tervezési technológiák • Fragmens bázisú közelitések ( ab initio, semiempirikus) • Generáló és dokkoló programok • Homológia modellezés • Kriokristallográfia • Receptor és receptor-szubsztrát komplex térképezési technikák • 2000- Humán genomika, proteomika, (génmüködés, génszabályozás, génterápia) • Antitestek biotransformációja terápiás célokra • DNA-vaccinák kifejlesztése autoimmun betegségekre • Nem-naturális peptidek és peptidfragmensek • Nagyszámú új terápiás célpont azonosítása és hitelesítése • Gének és betegségtipusok, betegséghajlamok feltérképezése • DNS-mint emberi értékek és hibák prediktiv bázisa

  41. Gyógyszerkutatási szerkezeti és információs rendszer

  42. Az új stratégia a gyakorlatban 2002-ben felmérés: 9 vezető gyógyszergyárnál, hogyan jutnak a „lead” molekulákhoz? 2 multinál 100%-ban CC+HTS

  43. Standard Vezérmolekulaközelítés • Cél azonosítása (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter) • DNSés protein szekvencia meghatározása • Protein szerkezet és funkció tisztázása • Terápiáskoncepcióbizonyítása állatokon (“knock-outs”) • Nagyteljesítményű molekula screen assay kifejlesztése • Tömeges screening és/vagycélzott szintézis program • Egy vagy több vezérmolekula kiválasztása

  44. Gyógyszercélpontokés hatásmechanismusok • Enzimek – inhibitorok (reversibilis, irreversibilis) • Receptorok – agonistákés antagonisták • Ion Csatornák – blokkolók • Transporterek – uptake inhibitorok • DNA – interkalációságensek, antiszensz hatóanyagok

  45. Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisbanfigyelembe kell venni Szigorú ADME követelmények: • Kisérletes szabályok • Lipinski szabály (MW, cLogP, #HD, #HA) • Gyógyszerszerűség • Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) • Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)

  46. Vegyületek kihullása a fejlesztésből • Elégtelen biofarmáciaitulajdonságok, 39% • Hatékonyság hiánya, 29% • Toxicitás, 21% • Piaci szempontok, 6%

  47. Gyógyszerszerű viselkedés Lipinski “5-ös szabály”(1) • Molekulasúly 500 (opt = ~350) • # Hidrogénkötés Akceptorok10 (opt = ~5) • # Hidrogénkötés Donorok 5 (opt = ~2) • -2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0) • # Rotálókötések száma 5 Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már a fejlesztés korai fázisábanfigyelembe kell venni ! 1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)

  48. Ha a cél-receptor 3D struktúráját Receptor-alapú tervezés Zárba illeszthető kulcs készítése és megtalálása Alap Modellezési Strategiák Ismerjük

  49. Ha a cél-receptor 3D strukturáját Homológia Modellezés Ismert protein 3D strukturája Cél-protein Modellezett 3D szerkezete Kialakítjuk a zárat, aztán keressük a kulcsot Alap Modellezési Strategiák Nem ismerjük

More Related