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Universidade Federal de São Paulo Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA

Universidade Federal de São Paulo Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA Curso de Pós-graduação: Infecções em Transplantes. Tema: Aids e TRANSPLANTES. Érika Ferrari Graziela Lanzara Sônia Hidalgo Cristiano Teodoro Fábio Nogui. Tópicos a serem discutidos.

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  1. Universidade Federal de São Paulo Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA Curso de Pós-graduação: Infecções em Transplantes Tema: Aids e TRANSPLANTES Érika Ferrari Graziela Lanzara Sônia Hidalgo Cristiano Teodoro Fábio Nogui

  2. Tópicos a serem discutidos 1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

  3. Racional para Transplantes em Pacientes HIV+ Graziela Lanzara www.03_infection.com

  4. Era pré-HAART: Escassez de órgãos x doença terminal; • Progressão da doença com imunossupressores; • - Centros de transplante renal dos EUA, 1997: • - 88% não transplantariam pacientes HIV+. Spital A, Transplantation 1998.

  5. Era pós-HAART: a partir de 1997. Mudança de doença terminal para doença crônica; • - Redução dramática na mortalidade por doenças • relacionadas à AIDS. • (Palella FJ, et al. N Engl J Med 1998) • - Número crescente de pacientes HIV+ candidatos ao • transplante. • (SD, et al. N Engl J Med 2002) • - Grande avanço no entendimento da doença e tratamento.

  6. Era pós-HAART: a partir de 1997. Mudança de doença terminal para doença crônica; - Agentes imunossupressores: - Estudos: reservatórios do HIV. (Margolis D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1999). - Efeito Terapêutico com a HAART. (Calabrese LH, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002). (Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002).

  7. Hoje: • - The United Network for Organ Sharing (UNOS): • - Candidato ao transplante HIV+ assintomático não • deve ser excluído. • - Recentemente: • - Transplante em pacientes com doença avançada: • resultados preliminares encorajadores. • (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003). • (Calabrese LH, et al. N Engl J Med 2003). • No Brasil: • Pacientes HIV+ excluídos.

  8. Segurança e eficácia do transplante em pacientes HIV+ • Cirurgia de grande porte; • Sobrevivência do enxerto; • Interações: HAART x imunossupressores. • Pacientes sem diagnóstico ou infecção peri-transplante; • Revisão 88 casos Tx renal: 28% desenvolveram AIDS, destes 72% óbito em 37 meses. Entretanto: 75% dos rins tinham função normal em 31 meses. (Erice A, et al. Rev Infect Dis 1991). • Revisão 11 casos Tx hepático: 82% desenvolveram AIDS, 27% óbito. Taxa de sobrevivência em 7 anos = 36% (Bouscarat, et al. Clin Infect Dis 1994). Era pré-HAART:

  9. Segurança e eficácia do transplante em pacientes HIV+ Era HAART: • Dados preliminares; • Coorte prospectiva, 14 centros (Roland ME, et al., 2002): • 41 pacientes; • 22 transplante renal: • Doença renal terminal por DM2, HAS ou HIV. • 19 co-infectados com HCV. • 19 transplante hepático: • 15 co-infectado HCV ou HBV ou ambos. • Follow-up 279 dias.

  10. Impacto da Infecção pelo HIV na Rejeição do Enxerto - Resposta alterada á estimulação alogênica: • Menos medicação imunossupressiva seria suficiente; • Existe rejeição (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003); • Anticorpos anti-linfócitos: cautela nos pacientes HIV+

  11. Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante no contexto da infecção pelo HIV. - Preocupação especial: CMV, EBV, HSV-1, HSV-2, HHV-6 e HHV-8: (Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001). • Vírus latentes: reativação e replicação; • Vigilância e profilaxia; • CMV: • HIV+: retinite. • Pós-Tx: pneumonite, colite e hepatite. • EBV: • HIV+: linfoma de SNC. • Pós-Tx: doença linfoproliferativa. • HHV- 8: Sarcoma de Kaposi.

  12. Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante no contexto da infecção pelo HIV. • Outros vírus: poliomavírus e HPV: • HPV: alto risco de neoplasias associadas • HAART: não diminuiu incidência de neoplasias anais e cervicais (Palefsky JM, et al. J Acquir Immune Defic SyndrI 2001). • HIV + Imunossupressão = curso acelerado de neoplasias. • Outras IO: (Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001). • Fungos: pneumocistose, histoplasmose, candidíase, criptococose; • Micobactérias; • Parasitas: toxoplasma, criptosporidium, leishmania.

  13. Transplante Ortotópico de Fígado em Pacientes HIV+ www.03_infection.com

  14. Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+ - Co-infecção: • Hepatite C crônica: 30% • Hepatite B crônica: 9% • Óbitos por Insuf. Hepática: 45% entre 1998-99 x 11,5% em 1991. (Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001). • Curso acelerado da doença hepática. (Sulkowski MS & Thomas DL, Ann Intern Med 2003).

  15. Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+ - Co-infecção HIV-HCV: • CD4+ < 500 = 3x mais chance de cirrose (PUOTI et al., 2001). • hepatite C = infecção oportunista (LESENS et al., 1999). • em 10 a 15 anos: 15 a 25% cirrose X 2 a 6% (ROCKSTROH & SPENGLER., 2004).

  16. Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+ • Tempo de progressão para cirrose: de 30 anos para 7 anos; (POL et al., 1998; SOTO et al., 1997). • Carcinoma hepatocelular: idades mais precoces e com tempo de evolução menor de hepatite C; (GARCIA-SAMANIEGO et al., 2001). • Taxa de clearance espontâneo do HCV: de 14,3% para 2,5% (DAAR et al., 2001).

  17. Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+ •  incidência e progressão das doenças extra-hepáticas relacionadas ao HCV. (MONGA et al., 2001). • Risco de hepatotoxicidade ao HAART. (Sulkowski MS, et al. JAMA 2000). • Transplante: única opção terapêutica insuf. hepática.

  18. Indicações de Transplante de Fígado • “Timing” ideal ainda desconhecido; (Samuel D. et al., J Hepatol 2003). • Child-Pugh e Meld (Model for end-stage liver disease): não validados para pacientes HIV-positivos (Wiesner R, et al. Gastroenterology 2003).

  19. Critérios para Transplante de Fígado em Indivíduos HIV+ • Sem infecção oportunista prévia; • CD4 > 100 céls/mm3 (Roland ME, 2002). • CD4 > 200 céls/mm (Samuel D. et al., 2003).

  20. Critérios para Transplante de Fígado em Indivíduos HIV+ • HIV RNA < 50 cópias/ml; • Exceção: pacientes com carga viral detectável por intolerância ao HAART devido hepatotoxicidade. (Roland ME, 2002). • Aconselhável: genotipagem/fenotipagem pré-transplante para avaliar o risco de falha terapêutica e opções de esquema de resgate. (Samuel D. et al., 2003).

  21. Casuística e Outcome (Rockstroh JK & Spengler U; Lancet Infect Dis 2004).

  22. Casuística e Outcome • Dados iniciais: sem aceleração do curso do HIV; • Roland ME e Samuel D: CD4 e CV estáveis, sem IO. • Maiores desafios: • recorrência do HCV no pós-Tx; • interações medicamentosas.

  23. Recorrência HBV e HCV no pós-transplante • HBV: profilaxia combinada com HBIg + lamivudina: • Alta eficácia: risco de recorrência < 10% (Markowitz JS et al., Hepatology 1998). • Resistência á lamivudina: adefovir / tenofovir (Haydon GH & Mutimer DJ, Cur Op Infect Dis 2003).

  24. Recorrência HBV e HCV no pós-transplante • HCV: maior problema: • Recorrência severa comum após 12 a 25 meses; (Prachalias AA, et al. Transplantation 2001). • Cirrose: 20% dos casos em 5 anos; (Soriano V et al., J Viral Hep 2004). • Terapia anti-HCV precoce: 1 a 3m pós-Tx; (Soriano V et al., 2004). • Imunocompetentes: RVS 43% genótipo não-1 e 12% genótipo 1; • (Lavezzo B, et al. J Hepatol 2002). • Terapia preemptiva?? (Soriano v et al., 2004).

  25. Recomendações do Consenso Internacional (BII) (Soriano V et al., AIDS 2004) - Candidatos ao Tx: • sem IO prévia (exceto candidíase esofágica e TB); • CD4 > 100 céls/mm3; • HCV RNA < 200 céls/ml; • opções terapêuticas de HAART futuras; • abstenção de drogas e álcool  6 meses.

  26. Recomendações do Consenso Internacional (BII) (Soriano V et al., AIDS 2004) • Todo paciente HIV+ em Insuf. Hepática terminal é candidato ao transplante; • Aqueles com CD4<100: controle HIV deve ser priorizado; • Manejo pré e pós-Tx deve envolver equipe multidisciplinar.

  27. Tópicos a serem discutidos 1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

  28. Transplante Renal em AIDS Erika Ferrari

  29. Causas da Insuficiência Renal • Aguda: • ~população em geral - Medicamentos: anfo B, foscarnet, pentamidina, IDV, aciclovir Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  30. Causas da Insuficiência Renal • Crônica (ESRD): • HIVAN • GN por imuno complexos (caucasianos) • Microangiopatia trombótica (caucasianos) • HCV  crioglobulinemia Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  31. HIVAN • progressão rápida • idade: 20 a 64 anos/homens/UD • 3a. Causa de ESRD em homens afro-americanos • Prevalência: 3,5 a 6,9% (7 a 12%) • HAART  mudança de prognóstico Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  32. HIVAN • Dados USRDS (united states Kidney data system): - Diálise: 0,3% - 1985 1,5% - 2000 HAART: • Melhora da função renal e proteinúria • Reversão do dano glomerular e tubular Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  33. Diálise • Prognóstico pobre em HIV + • Ahuja et al: - sobrevida em 1 ano: 74% - mortalidade: 2,46 (0,63) Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  34. Transplante Renal Pré-HAART: • Poucos relatos • Sem dados imunológicos • Status desconhecido • Rápida progressão do HIV Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  35. Transplante Renal Pós-HAART: • 1989 - estudo retrospectivo • 1043 pacientes • 1,3% HIV + • 50% HIV +  óbito 6 meses após o TX • 50% vivos  seguimento 43 meses Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

  36. RELATOS • 1991- Erice et al • 11 Tx rins • 75% - função renal normal – 30,7 meses • 27%  AIDS – 13 meses pós Tx

  37. RELATOS • Tzakis et al • 25 casos TOS (5 rim) • 1981- 1988 • Follow up: 1 a 5 anos • Impacto: pacientes HIV + evoluíram para AIDS mais rapidamente do que os não transplantados hemofílicos e grupo controle.

  38. RELATOS • Roland et al • Critérios de Inclusão: - Sem IO prévia - CD4 > 200 céls/mm3 - HIV RNA < 50 cópias • 26 pacientes Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29

  39. RELATOS • Média de CD4: 441 céls/mm3 (pós-Tx 436) • CV indetectável – pré e pós Tx • Follow up: 314 dias (3-1696) • 2 óbitos (infecção/rejeição) • Rejeição aguda: 38% • 3 perdas de enxerto: rejeição e trombose • IOS: Candidíase esofágica – sem impacto Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29

  40. RELATOS • UCLA –EUA • 24 Tx – 14 rim • 17% IO prévia • 29% Tx rim – co-infecção HCV • Follow-up: 480 dias • Óbito: 1 (insuficiência cardíaca) Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76

  41. RELATOS • Nenhuma IO relacionada a Aids • Rejeição: 71% • Perda de enxerto: 1 • CD4: 407  255 céls/mm3 • CV: < 75 a 9600 cópias Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76

  42. Protocolo para TX em AIDS • Critérios de inclusão: • Infecção documentada pelo HIV • Rim: CD4 > 200 céls/mm3 > 6 meses • HIV RNA < 50 cópias por 3 meses • Critérios da lista de espera para tx - Capaz de assinar TCLE Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

  43. Protocolo para TX em AIDS • Critérios de inclusão: • ARV estável > 3 meses • Disposição para usar profilaxia: PCP, herpes e fungos • Usar proteção de barreira - Mulheres: - HCG negativo Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

  44. Protocolo para TX em AIDS • Critérios de exclusão: • Nenhuma doença definidora de AIDS ou neoplasia, exceto candidíase esofágica • História de doença por aspergillus ou colonização • TB pulmonar ou extra-pulmonar - História de infecção fúngica resistente Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

  45. Protocolo para TX em AIDS • Critérios de exclusão: • História de coccidioidomicose pulmonar • História de influenza ou RSV nos últimos 30 dias • História de neoplasia exceto anogenital in situ, tratada com sucesso e de alta > 5 anos Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

  46. Protocolo para TX em AIDS • Critérios de exclusão: • Incapacidade de aderir ao protocolo de IMS e ARV • Uso de drogas • Doença cardíaca ou pulmonar avançada • Gravidez Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

  47. Transplante Cardíaco em Aids

  48. RELATOS • Tzakis et al • 5 pacientes tx cardíaco • 4 infectados no tx e um sabidamente positivo pré-tx • 3 óbitos: IOS (1) e falência cardíaca (2) • 2 vivos: 2,2 e 6,6 anos pós-tx Tzakis AG, et al Transplantation,1990,49:354

  49. RELATOS • 39anos, masculino, AIDS 1992 • IOS: PCP, SK, mac, CMV • CD4: 20 céls/mm3 • ARV: 1992 azt, 3tc, d4t,RTV • 1995: insuficiência cardíaca secundária daunorrubicina lipossomal  dobutamina Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28

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