Hédia Slimane, Faouzi Kanoun Service d’endocrinologie- Diabétologie Hôpital La Rabta , Tunis

1. Hédia Slimane, Faouzi Kanoun Service d’endocrinologie- Diabétologie Hôpital La Rabta, Tunis Congrès International de Médecine Pluridisciplinaire Gammarth, 21 mars 2009 Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009

2. Introduction • Progrès dans la connaissance des mécanismes de l’homéostasie glycémique •  Émergence de nouvelles molécules dans le traitement du diabète de type 2 qui offrent : • Différents mécanismes d’actions complémentaires • Multitude de choix Nécessité d’une bonne connaissance des caractéristiques de ces produit pour une prescription optimalisée

3. Histoire naturelle du DT2 Effets attendus du traitement Capacité insulino-sécrétoire Insulino résistance Années IGT Progression du diabète Prédisposition Diagnostic du diabète

4. HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Foie stockage utilisation Production Glucose sanguin Absorption stockage intestin Cerveau + SN Graisse viscérale

5. HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Glucagon Foie stockage insuline + utilisation Production - + Glucose sanguin + Absorption stockage intestin incrétines Cerveau + SN Graisse viscérale

6. Médicaments hypoglycémiants Glinides Sulfamides Biguanides Thiazolidinediones Incrétines Muscle Pancréas Foie stockage insuline Thiazolidinediones Biguanides + utilisation Production - + Glucose sanguin + Thiazolidinediones Biguanides Absorption stockage Inhibiteurs de l’α glucosidase intestin Cerveau + SN Graisse

7. Historique des ADO • Anciens: sulfamides et metformine • Semi-récents: • Inhibiteurs de l’-glucosidase intestinale (G-) • Glinides • Récents: • Glitazones • Incrétinomimétiques ( GLP-1 et DPP-IV-) • Analogues de l’amyline (pramlintide)

8. INSULINO-SENSIBILISATEURS LES THIAZOLIDINEDIONES = LES GLITAZONES

11. Effets thérapeutiques • ↘G à j : -0,5 à -0,8 g/l  -61% [effet dose dépendant] • ↘ HbA1c : -1,3 à -2,6% • ↗ Poids: redistribution de la graisse vers la périphérie (sous cutanée) • ↘ TA: -3% • Profil lipidique: • ↘ TG: -15% • ↗HDL: +16% • LDL: pas d’effet • ↘ Épaisseur intima média

14. Contre-indications et précautions d'emploi des glitazones Principale Contre-indication • Insuffisance cardiaque • Précautions d'emploi Surveillance du bilan hépatique, tous les 2 mois pendant la 1re année, puis surveillance régulière. • Pas d’adaptation posologique nécessaire • chez le sujet âgé • et dans l’insuffisance rénale chronique

15. Médicaments agissant sur le système incrétine Analogues du GLP-1 (Glucagon like peptide 1) Inhibiteurs de la DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) Non commercialisé en Tunisie

16. Le système incrétine • GLP-1: cellule L (iléon distal et colon) • GIP: cellules K duodénum et jéjunum proximal Sécrétion stimulée par l’alimentation Action médiée par un récepteur spécifique couplé à la protéine G Catabolisme: DPP-IV Système déficitaire chez les diabétiques type 2

17. Effets du GLP-i

18. Les Analogues du GLP-1 • Exénatide (2005) • Liraglutide = agonistes du récepteur du GLP-1 Non commercialisés en Tunisie Injectables : 1 ou 2 x / jour à doses progressives En association avec autres antidiabétiques

19. Effets thérapeutiques •  G à j , dose dépendante •  HbA1c (-1%) •  Poids (-2 à 3 Kg en association avec metformine) • Autres effets bénéfiques : • amélioration du profil tensionnel et lipidique

20. Effets indésirables • Digestifs: nausées, vomissement • Hypoglycémie (en association avec sulfamide) • Pancréatite aiguë ? (facteurs étiologiques associés) Contre indications: insuffisance rénale sévère

21. Inhibiteurs du DPP IV = Gliptines • DPPIV = enzyme de clivage du GLP-1 et du GIP • Enzyme ubiquitaire (rein xxx, foie…) • Plusieurs molécules: • Sitagliptine • Vildagliptine

22. Gliptines • Voie orale • Pas d’effet indésirable rapporté • Pas d’hypoglycémie sauf si sulfamide associé Non commercialisé en Tunisie

23. Effets thérapeutiques • GPP  -0,5 g/l • G à j  -0,25 g/l • HbA1c  -0,6% • Poids: sans effet

24. Pramlintide • Analogue de l’AMYLINE • Amyline = peptide de 37 AA cosécrété avec l’insuline par la cellule  • Effets de l’Amyline: • ↑ Satiété •  Glucagon •  Vidange gastrique Non commercialisé en Tunisie

25. Utilisation thérapeutique • DT1 et DT2 • Injectable séparément de l’insuline

26. Effets • Effets thérapeutiques: •  GPP : -0,6 à -0,8 g/l •  HbA1c : -0,3 à -o,6% •  Poids : -1 à -2 Kg, maintenue • Effets indésirables: • Hypoglycémie au début du traitement, surtout DT1 • Nausée

27. Principaux mécanismes d’action des nouveaux ADO

28. Objectifs glycémiques • Hb glyquée < 7% [VN du Labo: 4 à 6%] • Glycémie à jeun : 0,70 à 1,30 g/l • Glycémie post prandiale < 1,80 g/l • A personnaliser en fonction des particularités du patient • Age • Comorbidité • Risque d’hypoglycémie …

29. Consensus ADA-EASD pour le traitement du DT2 ClinicalDiabetes • Volume 27, Number 1, 2009 Attitude 1: Bien validée Hygiène de vie + metformine + insulinothérapie intensive + insuline basale Au diagnostic: Hygiène de vie + metformine + sulfamide Attitude 2: Moins bien validée + sulfamide + Pioglitazone + insuline basale + agoniste GLP-1 Étape 3 Étape 2 Étape 1

30. Questions ? ~ Réponses !