MENOPAUSA

1. MENOPAUSA Fisiopatologia della menopausa e del climaterio Prof. Stefano VenturoliUNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANAAZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI ISTITUTO DI CLINICA OSTETRICA E GINECOLOGICA “P. SFAMENI”UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA

2. MENOPAUSA • Corrisponde all’ultima mestruazione alla quale non fa più seguito per 12 mesi alcuna ulteriore emorragia uterina controllata dall’ovaio

3. UM=MENOPAUSA 10 AA C.A. PERIMENOPAUSA SE NI LI TA’ CLIMATERIO ANNI MESI POSTMENOPAUSA PREMENOPAUSA

4. Nelle donne Italiane la menopausa compare generalmente tra i 46 e i 53 anni • Ma esistono DILAZIONI 54/56 AA ANTICIPAZIONI 37/40 AA • = POF (Premature ovarian failure) a volte legata a disordini autommuni tiroide ovaio tessuto connettivo

5. PREMENOPAUSA Ovulazioni sempre meno frequenti Irregolarità mestruali Oligomenorrea MENOPAUSA 46-53 aa gnrl 50 aa Devono essere passati 12 mesi dall’ultima mestruazione Mancanza flussi mestruali ipoestrogenismo

6. MECCANISMO D’AZIONE INVECCHIAMENTO FUNZIONALE DELL’OVAIO N° FOLLICOLI N° REC FSH/LH FSH IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO

7. OVOCITA/FOLLICOLO: Principale elemento funzionale dell’ovaio Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa riproduttiva che segue un processo di esaurimento continuo dalla vita endouterina alla menopausa

8. DALLA 20° SETT. DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO (prevalente per i follicoli) E’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILE 20° settimana di sviluppo:6-7 milioni di oociti ATRESIA Nascita: 1-2 milioni di oociti Dal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali Menarca: 400-500 mila oociti Menopausa: 1-3 mila oociti

9. DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa Te Velde Maturitas, 1998

10. SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO • Età fertile/premenopausa

11. Perimenopausa Alterazioni endocrine della perimenopausa: • AUMENTO FSH • VARIAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI ESTRADIOLO • MINORE O ASSENTE PRODUZIONE DI PROGESTERONE DA PARTE DEL CORPO LUTEO • LH circa =

12. > ALTERAZIONI DEL RITMO E DELLA QUANTITA’ DEL FLUSSO MESTRUALE • NB (sempre valutare una ev iperplasia endometriale per azione non bilanciata degli estrogeni sull’endometrio)

13. PERIMENOPAUSA • Dura da 2 a 8 anni • Inizia nel 5° decennio(la media di inizio è 47.6 anni) • Segue allaaccelerazionedella perditadei follicoli e del peggioramento della loro qualità che avviene ai 37 anni • Inizialmente i cicli mestruali continuano ad essere regolari • Mediamente dai 40 anni i cicli cominciano ad essere irregolari e l’asse ipot/ipof comincia a modificarsi • Inizialmentesi verifica un accorciamento della fase follicolaree quindi un accorciamento del ciclo. • Successivamente subentrano irregolaritàdi tutti i tipi, legate alla anovulatorietà e alla difetto di fase luteinica.

14. PERIMENOPAUSA 1^ fase • Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale • I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati • La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente anche se diminuisce il progesterone 2^ fase • Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH • I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi • I cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolarità 3^ fase • I livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentare • I livelli di Estradiolo sono bassi • La ciclicità mestruale è assente

15. EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI L’esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuti La produzione ovarica di Inibina B con l’aumentare della età e di pari passo con la riduzione del numero di follicoli La ridotta produzione di Inibina B e di Estradiolo rimuovono il feedback inibitorio sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un  delle gonadotropine

16. Ruoli congiunti del sistema nervoso centrale e dell’ovaio • Durante la perimenopausa esiste una alterazione degli usuali meccanismi di feedback con perdita del meccanismo di picco di LH e del feedback negativo per FSH e LH. • I meccanismi centrali si integrano con il meccanismo del progressivo fallimento ovarico che, da solo, non giustificherebbe né spiega la sequenza dei cambiamenti menopausali

17. PERIMENOPAUSA - Accorciamento fase follicolare e del ciclo - Innalzamento dell’FSH - Aumento dell’Estrone e calo del Progesterone

18. PERIMENOPAUSAProlungato episodio di Ipoestrogenismo Ipergonadotropo seguito da una fase di Iperestrogenismo Anovulatorio Normogonadotropo

19. POSTMENOPAUSAElevati livelli di FSH e LHIpoestrogenemia stabile

20. Pulsatilità delle gonadotropine in menopausa

21. Menopausa Prematura vs Menopausa • livelli più elevati di FSH • cicli più lunghi e meno frequenti • occasionali cicli di ipoestrogenismo ipergonadotropo alternati con cicli ovulatori ed anovulatori • periodi di ipoestrogenismo sempre più frequenti all’avvicinarsi menopausa definitiva

22. MENOPAUSA PRECOCEAssenza di fasi di iperestrogenismo

23. Menopausa • CARENZA ESTROGENI SINTOMI VASOMOTORI • DISTURBI DEL SONNO (tendono a comparire alla completa cessazione della produzione estrogenica ovarica) • VAMPATE • SUDORAZIONI • NOTTURNE

24. Fattori scatenanti vampate • Caldo • Stress • Cibi caldi e/o piccanti • Alcool • Caffeina • Bevande calde • Altri: Distiroidismi, Epilessia, Insulinoma, Infezioni, Feocromocitoma, Carcinoidi, Leucemie, Disordini autoimmuni, Tumori del pancreas

25. Postmenopausa • DISTURBI DEL TROFISMO UROGENITALE (per atrofia vaginale) • PRURITO E IRRITAZIONE VULVARE • DISTURBI DELLA MINZIONE (per atrofia uretrale) • IRRITAZIONE VAGINALE • SECCHEZZA • DISPAREUNIA

26. SINTOMI A MEDIO TERMINE (peggiorano con il passare degli anni) • INTERFERISCONO CON LA FUNZIONE SESSUALE + + URGE E STRESS INCONTINENCE RIDUZIONE T RIDUZIONE LIBIDO

27. Altri sintomi…. • CEFALEA • IRRITABILITA’ • DISTURBI DELL’UMORE (ANSIA E DEPRESSIONE) • INSONNIA • SENSO DI AFFATICAMENTO • RIDOTTA CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE • RIDUZIONE DELLA MEMORIA • DOLORI ARTICOLARI • TENSIONE MAMMARIA PER DEPRIVAZIONE DI SONNO DA VAMPATE O SUDORAZIONI

28. Variabiltà dei sintomi… SOLO I SINTOMI VASOMOTORI E L’ATROFIA VAGINALE AUMENTANO NELLA FASE DI TRANSIZIONE POSTMENOPAUSALE PRBL ALTRI FATTORI IMPLICATI OLTRE CARENZA E FATTORI PSICOSOCIALI STILE DI VITA GRUPPI ETNICI CLASSE SOCIOECONOMICA

29. VAMPATE E SUDORAZIONI ALTERAZIONI DEI VALORI PRESSORI VARIAZIONI DI PESO ANSIA/INSONNIA CAMBIAMENTI DI UMORE CEFALEA DEPRESSIONE RIDOTTA ATTIVITÀ MOTORIA RIDUZIONE DELLA LIBIDO PERDITA DELLA MEMORIA SINTOMIIPOTALAMO SISTEMA LIMBICOCORRELATI

30. PERIMENOPAUSA E MENOPAUSA RECENTE SINTOMI VASOMOTORI UMORE ANSIA LIBIDO MENOPAUSA AVANZATA (10-20 AA) MEMORIA COGNITIVITA’ MALATTIE CEREBROVASCOLARI ALZHEIMER PARKINSON SINTOMIIN RELAZIONE AL N° DI AA DI MENOPAUSA

31. MODIFICAZIONI ORMONALI IN MENOPAUSA ESTRADIOLO PRINCIPALI MARKERS  FSH SURRENE: piccole quote di E2 (sia produzione diretta che da precursori) PERIFERIA (tessuto adiposo, muscolo, fegato): D4 andro aromatizzato estrone (E1) e successivamente estradiolo (E2) (donne in sovrappeso: tasso di aromatizzazione > = > E)  D4 , livelli circolanti di T di poco < vs premenopausa Continua produzione di T (e  E2)virilizzazione

32. MODIFICAZIONI METABOLICHE IN MENOPAUSA TIROIDE : FREQUENTI SEGNI DI IPERATTIVITA’, RARI SEGNI DI IPOTIROIDISMO MB LIPIDICO: modificato in senso aterogeno  colesterolo totale,  LDL  TG,  Lipoproteina (a),  HDL • MASSA MAGRA  MASSA GRASSA • GRASSO GINOIDE  GRASSO ANDROIDE INSULINORESISTENZA E IPERINSULINEMIA Con l’ dell’età  PA sistolica fino all’ottava decade  PA diastolica almeno fino a 50 anni

33. OSTEOPOROSI L’OSTEOPOROSI è una patologia ad eziopatogenesi multifattoriale, causata da una patologica riduzione della massa ossea (componente minerale + osteoide) e da alterazioni microarchitetturali del tessuto osseo, che diventa fragile e maggiormente esposto al rischio di frattura. SITI DI FRATTURA

34. picco massa ossea riassorbimento formazione Fattori favorenti: osteoporosi

35. Fattori di rischio: • età • razza bianca o asiatica • storia personale di fratture dopo i 45 anni • storia familiare di osteoporosi o fratture • immobilizzazione prolungata o inattività fisica • indice di massa corporea <19 Kg/m2, o condizione di sottopeso o perdita di peso • DEFICIT ESTROGENICO • alcolismo, tabagismo, abuso di caffeina • scarso apporto di calcio e vitamina D3 • terapie prolungate con cortisonici (es più di 3 mesi al dosaggio minimo di 7.5 mg/die di prednisolone), tiroxina a dosi TSH sopressive, anticonvulsivanti • disendocrinie di lunga durata: ipercortisolismo, tireotossicosi, iperparatiroidismo

36. Osteoporosi primaria • tipo 1 - osteoporosi postmenopausale - associata alla ridotta secrezione di estrogeni - riscontrabile nel 5-29% delle donne dopo la menopausa - compare entro i primi 20 anni dall’inizio della menopausa - la perdita ossea, molto accelerata nel periodo perimenopausale, può raggiungere una perdita del 5% della massa ossea totale all’anno - interessa prevalentemente l'osso trabecolare con effetti particolarmente evidenti a livello della colonna vertebrale, dove il turn-over osseo é elevato - le fratture vertebrali rappresentano la situazione clinica più comune in questi casi. • tipo 2 - osteoporosi senile

37. Osteoporosi: diagnosi MINERALOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA Attualmente l’esame è praticato soprattutto con la metodica DEXA (Dual energy X-ray Absorptiometry), una metodica che utilizza raggi X La densità ossea è espressa sia in funzione del picco di massa ossea teorico di un giovane adulto di 30 anni circa (T-score) ed in funzione dei valori medi per un collettivo della stessa età delpaziente (Z-score).

38. DENSITOMETRIA OSSEA MEDIANTE TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA • Impiegata in maniera continuativa per la misurazione della densità ossea vertebrale • Si misura la densità ossea della porzione centrale delle vertebre lombari • TC>DEXA per evitare interferenza di processi atrosici che possono sovrastimare la densità ossea • DEXA>TC per < dosi di radiazioni,> precisione e accuratezza

39. MINERALOMETRIA AD ULTRASUONI Rappresenta l'ultima novità nel panorama delle metodiche densitometriche. Si basa sulla modificazione che un fascio di ultrasuoni, a frequenza relativamente bassa (0.2 – 0.6 MHz), subisce attraversando l'osso (calcagno). Ha una discreta precisione d'indagine (inferiore rispetto alla DEXA). Non sono possibili misurazioni della densità ossea della colonna vertebrale e del femore.

40. Definizioni diagnostiche in base al T score

41. DI CONSEGUENZA • Il GOLD STANDARD per la diagnosi densitometrica di osteoporosi è la DEXA del femore e della colonna lombare • Il valore predittivo del rischio di frattura è più elevato se si misura il sito specifico • La valutazione “total body” non è ancora utilizzata per la diagnosi e la valutazione del rischio di frattura

43. Quando fare DEXA? • Menopausa precoce (< 45 aa) • Trattamenti corticosteroidei prolungati • Donne in postmenopausa con anamnesi positiva per fratture non dovute a traumi efficienti verificatesi prima dei 75 aa di età • Donne in postmenopausa con ridotto peso corporeo (< 57 Kg) • Pregresso riscontro di osteoporosi • Condizioni associate a osteoporosi • Pregresse fratture non dovute a traumi efficienti • Donne di età > 65 aa in menopausa da almeno 10 aa

44. Osteoporosi: prevenzione • Adeguato apporto alimentare di vit D e calcio • Attività fisica • No alcool • No fumo • Ev HRT

45. Osteoporosi:terapia obiettivi • Prevenire le fratture • Stabilizzare o aumentare la massa ossea • Limitare le conseguenze cliniche delle fratture • Ottimizzare le capacità funzionali e la qualità di vita • Ridurre la frequenza e l’impatto delle cadute

46. Osteoporosi:terapia Calcio vitamina D bifosfonati Hormone Replacement Therapy (HRT) Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) (calcitonina) Dieta,attività fisica,igiene di vita NB NORME COMPORTAMENTALI