IL TRATTAMENTO ORMONALE SOSTITUTIVO IN MENOPAUSA

1. IL TRATTAMENTO ORMONALE SOSTITUTIVO IN MENOPAUSA Massimo Luerti Francesco Grossi DMI A.O. della Provincia di Lodi U.O. Ostetricia Ginecologia 1 Centro Menopausa ostgin.lodi@ao.lodi.it

2. PERIMENOPAUSA PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA MENOPAUSA

3. MESSAGGI CHIAVE Aumenta il rischio cardiaco e vascolare Aumenta il rischio mammario Il rischio mammario decresce rapidamente dopo la sospensione dell’HRT Riduce il rischio di fratture Riduce il rischio di tumori del colon-retto NB: La terapia con soli estrogeni (ERT) non pare aumentare il rischio mammario.

4. Sono state recentemente pubblicate delle raccomandazioni ufficiali della FDA (Food and Drugs Administration) in USA (www fda.gov) e dell’EMEA (European Medicine Evaluation Agency) in Europa (www.emea.eu.int), le cui conclusioni sulle INDICAZIONI ALLA HRT concordano sui seguenti punti: ·        Per trattamenti di durata breve dei sintomi menopausali il bilancio rischio-beneficio è favorevole. E’opportuno utilizzare la minima dose attiva per il periodo più breve possibile; Per trattamenti di lunga durata per prevenire l’osteoporosi il bilancio non è in genere favorevole: l’HRT andrebbe usata solo nel caso che non sia possibile utilizzare altri trattamenti per l’osteoporosi o nel caso che questi si siano dimostrati inefficaci; in caso di HRT in corso, andrebbero discusse altre opzioni terapeutiche; Nelle donne sane prive di sintomi menopausali, il bilancio non è in genere favorevole e l’HRT non è raccomandata; in particolare, l’HRT non è il trattamento di scelta per la prevenzione delle malattie cardiovascolari; Se la donna è andata in menopausa precocemente e non ha ancora 50 anni, non c’è alcun bisogno di cambiare l’HRT; dopo i 50 anni andrà discusso un cambiamento della terapia.

5. RACCOMANDAZIONI CLINICHE E’ E’ fondamentale l’analisi del profilo di ogni donna (quadro mammario, cardiovascolare, osseo, genitale, sfera psicologica e sessuale, qualità di vita) prima di decidere se iniziare o se proseguire HRT; Se de novo user, iniziare con le basse dosi di E e Pg, e poi proseguire con la minima dose attiva; Se current user (a maggior ragione nelle long term users), passare se possibile a dosi basse; Sulla base dei fattori di rischio cardiovascolare (vedi dati su Proteina C-Reattiva3), potrebbe essere consigliabile preferire in molti casi la terapia transdermica rispetto all’orale; Vista la correlazione Pg - rischio mammario, andrà incentivata la somministrazione locale del Pg (intrauterina, es. Mirena; capsule o anelli intravaginali); Interruzione HRT: sempre graduale! Es.: riduzione al 50% della dose per 12 mesi, prima di sospendere; Controllo clinico regolare: ogni anno mammografia, visita senologica, visita ginecologica; Associare misure di riduzione del rischio cardiovascolare (trattam. ipertensione, eliminaz. fumo) e di prevenzione dell’osteoporosi (uso associato di calcio e vit. D, alimentazione corretta, esercizio fisico regolare).

6. Million Women Study Collaborators - Lancet. 2003;362 (9382): 419-27 Questo studio di coorte non randomizzato ha come unico punto di forza le sue dimensioni. I punti chiave sono in sintesi i seguenti: i dati precedentemente descritti riguardo al lieve aumento di tumore al seno (vedi studio WHI) per le donne utilizzatrici di estro-progestinici sono stati confermati, così come è confermato l’aumento del rischio col progredire del periodo di assunzione. il trattamento estro-progestinico comporta un aumento dell’incidenza di tumori al seno maggiore rispetto alla somministrazione di soli estrogeni qualunque sia il progestinico utilizzato il tibolone è associato anch’esso ad un aumento significativo di neoplasie mammarie, sebbene in tono minore rispetto ai preparati estro-progestinici il rischio di tumore al seno diminuisce drasticamente già nel primo anno successivo alla sospensione del trattamento, per annullarsi del tutto dopo 5 anni. In generale è possibile che i bias presenti nello Studio, che utilizza una metodologia sub-ottimale, abbiano contribuito alla sovrastima dell’evento. In particolare, per quanto attiene specificamente ai soli estrogeni e al tibolone, i dati del MWS non si accordano con risultati di precedenti studi in fase III e fase IV e dello stesso WHI. Non è quindi logico che si producano allarmi in attesa dei nuovi dati che saranno forniti sia dal trial clinico non interrotto del WHI con gli estrogeni, sia dai trials clinici in corso sugli effetti del tibolone sull’incidenza del carcinoma mammario.

7. Prof. Secondo  Guaschino Presidente della SIM (Società Italiana per la Menopausa) L’unico dato di cui disponiamo, fornito dal complesso dei dati epidemiologici sia del WHI che del MWS, è che le utilizzatrici correnti di HRT hanno un modesto incremento del rischio di sviluppare un carcinoma mammario, che si realizza numericamente in 2 – 6 casi in più per 1000 donne dopo 5 anni e in 6 – 19 casi in più per 1000 dopo 10 anni. L’importante domanda, cui non possiamo ancora rispondere è se la terapia ormonale induce il carcinoma mammario, oppure se si limita a promuoverlo. La seconda ipotesi, e cioè che la HRT non induca ma promuova la diagnosi di un tumore preesistente, è supportata dai seguenti fatti: 1. il rischio diminuisce considerevolmente dopo un anno di sospensione della terapia, per annullarsi del tutto dopo 5 anni; 2. la diagnosi di carcinoma nelle utilizzatrici si verifica rapidamente, dopo pochi anni dall’inizio del trattamento.

8. I risultati del Million Women Study non rendono necessari urgenti modifiche nel trattamento della donna in menopausa. La decisione di iniziare un trattamento ormonale sostitutivo deve essere presa sulla base delle esigenze individuali della donna e va rivalutata almeno ogni anno, data la velocità con cui si stanno accumulando le informazioni. I benefici della terapia ormonale sostitutiva di breve durata in postmenopausa per il trattamento della sintomatologia neurovegetativa sono decisamente superiori ai rischi. Nei trattamenti a lungo termine le donne devono essere informate sull’aumento di incidenza di neoplasia mammaria e di altri effetti avversi. Tutte le donne, soprattutto se in trattamento, devono accedere allo screening mammario dopo i 45 anni.

9. Il legame esistente tra ormoni sessuali e tumori della mammella è suggerito da conoscenze sperimentali, biologiche ed epidemiologiche. Gli estrogeni sono implicati nella crescita e nella progressione del tumore mammario sia attraverso un'azione diretta sulle cellule, sia tramite fattori di crescita, recettori ed oncogeni. L'azione dei progestinici sulla mammella è meno chiara; gli studi in vitro hanno fornito risultati contrastanti, con un'azione inibente o stimolante la proliferazione tumorale in relazione alla dose, al modello sperimentale ed al tipo di preparato utilizzato.

10. gli studi inclusi nella rianalisi sono stati per la maggior parte condotti negli Stati Uniti, dove negli anni '70 e '80 erano utilizzati prevalentemente estrogeni coniugati equini (CEE) orali ad alte dosi non associati al progestinico; quando si utilizzava il progestinico, questo era, in genere, il medrossiprogesterone acetato (MPA) secondo schema sequenziale. Nei paesi anglosassoni invece, lo schema dell'HRT più diffuso prevede l'impiego di E2 valerianato per os in combinazione continua con progestinici di derivazione androgenica (NETA o LNG). Infine non sono ancora disponibili dati epidemiologici sull'uso degli estrogeni per via transdermica, utilizzati negli ultimi anni soprattutto in Italia ed in Francia, e dei recentissimi preparati per spray nasale contenenti soli estrogeni o l'associazione di estrogeni + progestinici, caratterizzati da una farmacocinetica molto differente rispetto agli estrogeni orali o transdermici.

11. 10 Campagnoli C, Ambroggio S, Biglia N, Peris C, Sismondi P. Insulin-like Growth Factor-I and risk of breast cancer. Lancet 1998;352:488-9.11 Campagnoli C, Biglia N, Cantamessa C, Lesca L, Lotano MR, Sismondi P. Insulin like Growth Factor-I (IGF-I) serum level modifications during transdermal estradiol treatment in postmenopausal women: a possible bimodal effect depending on basal IGF-I basal values. Gynecol Endocrinol 1998;12:259-66. L'E2 per via transdermica invece ha effetti metabolici diversi dagli estrogeni orali in quanto determina bassi livelli circolanti di E2 e di E1, non aumenta la sintesi di SHBG e riduce le concentrazioni di IGF-1 solo nei soggetti con elevati valori basali di questo fattore

12. La possibile associazione tra utilizzo di contraccettivi orali (CO) e aumento del rischio di tumore al seno è stata valutata in oltre 60 studi osservazionali. I dati di una meta-analisi pubblicata in Lancet nel 1996 [1] - che comprende 54 studi e include i dati relativi a 53.297 donne con cancro al seno e oltre 100.000 donne senza cancro (controlli) - indicano che le donne utilizzatrici di CO e quelle che ne hanno terminato l’assunzione da non più di 10 anni hanno un rischio di avere una diagnosi di tumore al seno 1.24 volte superiore (rischio relativo) a chi non ha mai utilizzato questi farmaci (con intervallo di confidenza al 95% compreso tra 1.15 e 1.33). A 10 anni di distanza da quando è terminata l’assunzione di CO, il rischio diventa simile a quello di coloro che non li utilizzano.Uno studio caso controllo apparso successivamente (The Women's Contraceptive and Reproductive Experiences - Women's CARE Study), condotto in cinque stati degli Stati Uniti, ha coinvolto 4575 donne con cancro al seno e 4682 controlli di età compresa fra 35 e 64 anni. Non è stata identificata nessuna associazione statisticamente significativa fra utilizzo di CO e tumore mammario. Anche l’analisi per sottogruppi (che ha tenuto conto di utilizzo attuale o in passato di CO, dosaggio estrogenico, durata dell’assunzione, età alla prima assunzione e intervallo di tempo dall’ultima assunzione) non ha evidenziato nessuna associazione fra CO e cancro mammario. I risultati sono sovrapponibili fra le due fasce di età 35-44 anni e 45-64 anni [2-3].Non è possibile escludere che donne con una storia familiare di cancro mammario o con mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2 possano avere, in seguito all’assunzione di CO, un rischio per tumore mammario maggiore di quello di altre donne [4].

13. vBreast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohortAgnès Fournier 1, Franco Berrino 3, Elio Riboli 2, Valérie Avenel 1, Françoise Clavel-Chapelon 1 *1Equipe E3N, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Villejuif, France2Unit of Nutrition and Cancer, International Agency for Research on Cancer (IARC-WHO), Lyon, France3Department of Preventive and Predictive Medicine, Istituto NazionaleTumori, Milan, Ital The risk was significantly greater (p <0.001) with HRT containing synthetic progestins than with HRT containing micronized progesterone, the RRs being 1.4 [1.2-1.7] and 0.9 [0.7-1.2], respectively. When combined with synthetic progestins, both oral and transdermal/percutaneous estrogens use were associated with a significantly increased risk; for transdermal/percutaneous estrogens, this was the case even when exposure was less than 2 years. Our results suggest that, when combined with synthetic progestins, even short-term use of estrogens may increase breast cancer risk. Micronized progesterone may be preferred to synthetic progestins in short-term HRT.

14. CONSEGUENZE DELLA MENOPAUSA A breve termine A medio termine A lungo termine Artralgie Ansia Sudorazioni Vampate Atrofia Parestesie genito-urinaria Palpitazioni Astenia Depressione Cefalea Insonnia Vertigini Precordialgie Osteoporosi Malattie cardiovascolari Peggioramento funzioni cognitive Danni cutanei e organi di senso

15. SINTOMI DA ATROFIA GENITO URINARIA

16. TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA OBIETTIVI • Riduzione o scomparsa dei disturbi da menopausa nel breve periodo • Prevenzione di patologie sistemiche nel medio-lungo termine • Terapia di queste quando già in atto

17. E2,E3, Estrogeni coniugati Progestinici, progesterone naturale Via orale transdermica transvaginale transnasale Via orale transdermica transvaginale VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA HRT E’ necessario associare il progestinico in caso di pazienti con utero intatto

18. HRT QUALE SCHEMA? REGIME TERAPEUTICO BLEEDING NO BLEEDING 42-62 aa 67% REGIME NO BLEEDING > 60 aa 78% REGIME NO BLEEDING Mattson Europ J Obst Gynec 1996

19. HRT QUALE SCHEMA? SEQUENZIALE CICLICA -CONTINUA 7g 14g 21g 25g 28g 31g 60g 90g Progestinici Estrogeni

20. HRT QUALE SCHEMA? COMBINATA CICLICA -CONTINUA 7g 14g 21g 25g 31g Progestinici Estrogeni CICLICA CONTINUA TIBOLONE

21. AMENORREA IPERPLASIA SEMPLICE HRT QUALE REGIME? 80 % 0% Estrogeno Progestinico 7g 14g 21g 28g 1 M Cano Fert Ster 1999 Casper Am J Obst Gyn 1993 Cameron Brith J Obst Gyn 1997

22. TRATTAMENTO ORMONALE L’effetto della terapia è dose dipendente. Inizialmente le dosi minime efficaci corrispondevano : • ECE0,625 mg./die • E2 transdermico 50 mcgr./die • E2 orale 2 mg./die

23. ERT/ A BASSE DOSI • PERIMENOPAUSA • POSTMENOPAUSA TARDIVA • PATOLOGIA BENIGNA • MIOMA • MASTOSI • ENDOMETRIOSI • EFFETTI COLLATERALI • INDOTTI DA DOSI CONVENZIONALI • PREGRESSA TENSIONE • MAMMARIA • BMD NORMALE • SCARSI SINTOMI VASOMOTORI

24. AVVIO DELL’HRT L’HRT dovrebbe essere instaurata il più presto possibile Se questo non accade, il motivo per iniziare l’HRT può essere la presenza di una sintomatologia legata alle conseguenze tardive dell’estrogenopenia

25. DURATA DELLA HRT Poichè l’obiettivo dell’HRT è innanzitutto la prevenzione di patologie che intervengono in età avanzata, l’aumento della vita media dovrebbe comportare una sempre maggiore durata dell’intervento preventivo. La terapia a breve termine, pur non comportando alcuna protezione nei confronti della PMO o dell CVD, è esente a rischi, e può quindi essere utilizzata proficuamente per contrastare la sintomatologia climaterica.

26. CONTROINDICAZIONI ALL’INIZIO DELLA HRT • Perdite ematiche genitali atipiche non diagnosticate • Adenocarcinoma endometriale in atto • K mammario, in atto o dopo intervento per stadio > T1M0N0 • Flebiti e tromboflebiti acute o recenti • Epatiti ed epatopatie acute, croniche e persistenti • Esame pelvico con sospetto di patologia annessiale

27. Assunzione HRT

28. IDENTIKIT DELLE UTILIZZATRICI DI HRT • reddito familiare e livelli di scolarità superiore • più magre, praticano più esercizio fisico, hanno un assetto lipidico più favorevole • fumano di più e assumono più alcoolici • sono più spesso isterectomizzate • lamentano più spesso una sintomatologia climaterica (specie artralgie)

29. Caratteristiche delle donne in relazione all’effettuazione della HRT • I gruppo: donna asintomatica, senza fattori di rischio, apparentemente normale • II gruppo: donna sintomatica, senza fattori di rischio, apparentemente normale • III gruppo: donna con uno o più fattori di rischio, apparentemente normale, con identificati fattori di rischio per patologie a medio-lungo termine • IV gruppo: donna con patologia evidente: coronarica, ossea e/o del trofismo urogenitale

30. FATTORI CHE INFLUENZANO LA COMPLIANCE DELLA HRT • Caratteristiche del trattamento farmacologico • Identikit della paziente • Modalità di assistenza medica • Convinzioni dei medici curanti • Influenza dei mass-media

31. MOTIVI DI SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

32. PERCEZIONE DEL RISCHIO DA PARTE DELLE DONNE Rischio Rischio percepito Rischio reale CVD 4% 50% Tumore mammario 46% 4% Tutti i tumori 16% 3%

33. HRT e sindrome menopausale • Gli estrogeni migliorano la qualità della vita nel breve termine • Il trattamento per 1 – 2 anni è in grado di migliorare la qualità di vita con un rischio minimo • Alle donne che vanno in menopausa prima dei 40 anni dovrebbe essere consigliata la terapia sostitutiva a lungo termine

34. METANALISI STUDI OSSERVAZIONALIriduzione del rischio compresa tra 35-50% uERT – CHD 25 studi pubblicati entro il 1997, R.R. 0.70 ( 95% CI 0.65-0.75) uHRT - CHD 7 studi pubblicati entro il 1997, R.R. 0.66 ( 95% CI 0.53-0.84)

35. ….divergent findings with respect to coronary heart disease from clinical trials of hormone therapy and observational studies. Grodstein F, N Engl J Med, 2003

36. AMERICAN HEART ASSOCIATION (AHA) LINEE GUIDA 2002 PER LA PREVENZIONE CVD NELLA DONNA • l’HRT non è indicata nella prevenzione secondaria di CVD • in attesa dei risultati degli studi prospettici e randomizzati in corso, l’HRT non deve essere iniziata quando l’unico obiettivo sia la prevenzione primaria di CVD

37. HRT e rischio di cancro mammarioLancet North Am Ed1997;350(9084):1043-4 x ogni 1000 donne in trattamento • 2 casi in più per 5 anni • 6 casi in più ogni 1000 donne in trattamento per 10 anni • 12 casi in più ogni 1000 donne in trattamento per 15 anni

38. EFFETTI DELLA HRT: CONFRONTO TRA GLI STUDI WHI E HERS

39. LIMITI STUDI WHI e HERS • Elevata età media delle donne (67 anni) • BMI elevato (WHI 34% francamente obese) • 20% delle donne nel WHI avevano assunto HRT, prima di entrare nello studio • 42% drop out • 35.7% delle donne in trattamento anti-ipertensivo • 19% in trattamento con aspirina (come antiaggregante ?!!), ed 5.5% con storia di eventi coronarici • 23.8% di soggetti con disordini metabolici • Schema terapeutico molto diverso da quelli comunemente utilizzati oggi nel nostro paese

40. CONCLUSIONS Overall health risks exceeded benefits from use of combined estrogen plus progestin for an average 5.2-year follow-up among healthy postmenopausal US women. All-cause mortality was nor affected during the trial. The risk-benefit profile found in this trial is not consistent with the requirements for a viable intervention for primary prevention of chronic diseases, and the results indicate that this regimen should not be initiated or continued for primary prevention of CHD. A parallel trial of estrogen alone in women who have had a hysterectomy is being continued……….

41. The impact of hormone replacement therapy on the detection and stage of breast cancer.Cheek J, Lacy J, Toth-Fejel S, Morris K, Calhoun K, Pommier RFArch Surg 2002 Sep;137(9):1015-9Department of General Surgery, Oregon Health and Sciences University Portland Women who use hormone replacement therapy (HRT) have less aggressive tumors and are more likely to be diagnosed through mammograms than other methods. Also, HRT users with breast cancer had significantly better survival rates than non-HRT users. The study is published in the September issue of the journal

42. Estrogen replacement therapy in women with previous breast cancer.Am J Obstet Gynecol 1999 Aug;181(2):288-95 (ISSN: 0002-9378) Natrajan PK Estrogen replacement therapy apparently does not increase either recurrences or mortality rates.Adding progestogens may even decrease recurrences. Women with early breast cancer should be offered hormone replacement therapy after a full explanation of the benefits, risks, and controversies.

43. COLON CANCER MORTALITY AND ESTROGEN USE Estrogen Use Deaths RR (95% Cl) Never 598 1 .oo Ever 299 0.71 (0.62 - 0.83) Years of use <I 75 0.81 (0.63 - 1.03) 2 – 5 92 0.76 (0.61 - 0.95) 6 - 1 0 36 0.55 (0.40 - 0.77) > 1139 0.54 (0.39 - 0.76) p for trend=0.0001

44. HRT e rischio oncologico • HRT, in particolare HRT combinata, è associata a un moderato rischio di tumore mammario, che si evidenzia non prima di 5 anni di utilizzo • HRT sembra avere un effetto favorevole sul tumore colorettale C. La Vecchia, S. Franceschi, Repronews 2003

45. Lo studio H.O.T. E’ uno studio clinico su scala nazionale per la prevenzione del tumore alla mammella, coordinato dall’Istituto Europeo di Oncologia di Milano sotto la supervisione del Prof. Umberto Veronesi e sostenuto dall' American Italian Cancer Foundation, dall' ASL - Città di Milano, dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, dalla Lega per la Lotta contro i Tumori, dalla Regione Piemonte. Lo scopo dello studio è quello di diminuire il rischio che compaia un tumore alla mammella durante la terapia ormonale sostitutiva utilizzando bassi dosaggi di Tamoxifen, un farmaco che neutralizza l’effetto degli ormoni femminili a livello della mammella.

46. RACCOMANDAZIONI EMAS (European Menopause and Andropause Society) • Raccomandare l’uso della HRT con donne con sintomi climaterici per migliorare la qualità di vita • L’estrogenoterapia topica può essere utilizzata quando indicata • Riconsiderare la necessità di HRT dopo quattro anni di terapia • Non raccomandare la HRT al solo fine di prevenzione delle malattie cardiovascolari

47. VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA NELLE DONNE ITALIANE IN MENOPAUSA 74 Centri Universitari e Ospedalieri sul territorio Nazionale CONCLUSIONI Le utilizzatrici di HRT hanno vantaggi molto significativi per: • sintomi vasomotori • problemi sessuali (particolarmente secchezza vaginale) • cambiamenti d’umore • sintomatologia dolorosa • attività sociali Le donne non trattate hanno un rischio aumentato del 40% - 50% di soffrire di problemi sessuali e ansia, e di circa 3 volte di vampate e sudorazioni

48. COMUNICATO PRESIDENTE S.I.M. In Europa, ed in Italia, per la disponibilità di molteplici molecole estrogeniche e progestiniche, con diversi dosaggi, schemi terapeutici e vie di somministrazione, ciascuna formulata per specifiche ed individuali indicazioni, appare importante selezionare terapie fortemente individualizzate. Diversi studi recenti indicano che dosaggi inferiori a quelli utilizzati nello studio WHI possono avere effetti clinici positivi senza effetti negativi. In conclusione riteniamo che la terapia sostitutiva, se indicata, se individualizzata, se non iniziata tardivamente, e se accortamente monitorizzata rimane una terapia benefica per molte donne in menopausa.

50. FISIOPATOLOGIA La massa ossea deve essere considerata una sorta di ricchezza patrimoniale, tanto più adeguata a sostenere le perdite degli anni avanzati quanto più sapientemente amministrata negli anni dell’adolescenza e della maturità.