ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA DA OSTEOPOROSE NA PÓS MENOPAUSA

1. ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA DA OSTEOPOROSE NA PÓS MENOPAUSA Felipe Welling Lorentz Internato de Ginecologia e Obstetrícia

2. Definição • Doença esquelética sistêmica caracterizada por baixa massa óssea, deteriorização da microarquiquetura do tecido ósseo, causando fragilidade óssea e aumento no risco de fraturas. • Osteoclastos: • promovem reabsorção óssea, estimulando a produção de ácido e enzimas que dissolvem a parte mineral óssea e proteínas. • Osteoblastos: • promovem formação óssea através da criação de uma matriz proteica consistindo principalmente de colágeno, que é logo calcificada resultando em osso mineralizado. The North American Menopause Society. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

3. Epidemiologia • 13 a 18% das mulheres brancas americanas com 50 anos ou mais têm osteosporose no quadril, definido pela DMO femoral ≤ -2,5 (T-escore); • Risco de fratura de quadril 17% caucasianas 14% hispânicas 6% africanas • Prevalência das osteosporose: 4% 50-59 anos 52% > 80 anos J Bone Miner Res 1997;12:1761-1768. Osteoporos Int 1998;8:468-489.

4. Epidemiologia • Responsável por 90% das fraturas de quadril e coluna em mulheres brancas americanas de 65 a 84 anos; • Mulheres de 50 anos têm 40% de chance de apresentar fratura osteoporótica no resto da vida. J Bone Miner Res 1992;7:1005-1010. Arq Bras Endocrinol Metab vol.54 no.2 São Paulo Mar. 2010

5. Fisiopatologia • Desequilíbrio entre a reabsorção e formação óssea, o que aumenta o risco de fratura devido a perda de massa óssea; • A menopausa está associada com uma rápida perda óssea em poucos anos baixos níveis de 17β – estradiol circulante; • O estrogênio deixa de inibir a rebsorção óssea sem um aumento compensatório da formação óssea. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

6. Fisiopatologia Osteoporos Int 1997: 7 Suppl 3 68-72 Obstet Gynecol 1988: 12s-17s

7. Quem investigar? • DMO deverá ser medido nas seguintes populações: • Todas as mulheres com idade acima de 65 anos, independentemente dos fatores de risco clínico; • Mulheres pós-menopáusicas com outras causas de perda óssea (por exemplo, uso de  esteróides, hiperparatiroidismo), independente da idade; • Mulheres pós-menopáusicas com 50 anos e fatores de risco adicionais; • Mulheres pós-menopáusicas com uma fratura por fragilidade (queda da própria altura). • Como acompanhar? • Sem tratamento: repetir o exame em 2 - 5 anos (perda óssea geralmente não ultrapassa 0,5 no T-escore em 5 anos); • Em tratamento: DMO não dará informações úteis em menos de 1 ano de tratamento. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

8. *Body mass index is automatically computed from height and weight. Adapted from World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases. WHO Fracture Risk Assessment Tool. 2009

9. Como Diagnosticar? • Clínico: • É sugerido após a ocorrência de uma fratura atraumática ou queda da própria altura; • Imagem: • A densitometria óssea de quadril e vértebras é o método padrão ouro; • T-escore ≤ -2,5 (comparação com a DMO de adultos jovens normais de 25-45 anos do mesmo sexo). Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

10. Densitometria óssea

11. Quem tratar? • Toda mulher na pós menopausa com uma fratura vertebral ou de quadril osteoporótica; • DMO consistente com osteoporose: T-escore ≤ -2,5 na coluna vertebral, colo femoral ou região de quadril; • T-escore entre -1,0 e -2,5 com um risco em 10 anos de fratura osteoporótica maior (coluna, quadril, ombro ou punho) de pelo menos 20%, ou de fratura de quadril de pelo menos 3% segundo o cálculo FRAX. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

12. Abordageminicial • Exercícios balanceados: • Levantamento de peso; • Alongamento; • Evitar o uso do álcool; • Cessar o hábito de fumar; • Reposição de algumas carências vitamínicas; • Suplementação proteica: • Mulheres com mais de 75 anos minimiza a perda óssea; • Nutrição adequada; • Prevenção das quedas: • Exercícios; • Ajuste das medicações; Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

13. Abordagem Terapêutica • Cálcio e Vitamina D: • 1000-1500mg/dia de Cálcio iônico em mulheres na pós menopausa; • 800-1000 UI/ dia de vitamina D em mulheres com mais de 65 anos; • 2 metanálises comprovam a redução das fraturas não vertebrais em mulheres na pós menopausa. 1. JAMA 293:2257–2264 2. J Clin Endocrinol Metab 92:1415–1423

14. Terapia de Reposição Hormonal: • Não é mais recomendada como primeira linha de tratamento; (WHI) • Uso prolongado de TRH em mulheres idosas aumenta o risco de neoplasia de mama, TEV e AVE. • Tibolona: • Melhora humor e libido; • ECR mostrou reduzir o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais, diminuição do risco de CA de mama invasivo e CA de cólon; • Entretanto, aumentou incidência de AVE. • Não deve ser prescrito em mulheres que não apresentam sintomas da menopausa. JAMA 288:321–333. N Engl J Med 359:697–708

15. SERMs • Raloxifeno 60mg/dia: • 2 anos de acompanhamento: melhorou a DMO em coluna lombar (1,6%) e colo de fêmur (1,2%); • 3 anos de acompanhamento: aumento da DMO em coluna (2,6%) e colo de fêmur (2,1%); • Neste mesmo estudo redução de fraturas vertebrais em 55%; • Redução de CA de mama invasivo em 76% (3 anos) e 72% (4 anos); • Aumento pouco significativo de TEV; • Aumento pouco significativo de AVE em mulheres de alto risco ; N Engl J Med 1997;337:1641-1647. JAMA 1999;282:637-645. Obstet Gynecol 2004;104:837-844. Am J Med 2009;122:754-761.

16. Bifosfonatos • Inibem a atividade dos osteoclastos e diminuem sua sobrevida e função, promovendo diminuição da reabsorção óssea; • Antes de iniciar terapia: • Causas secundárias p/ a perda da massa óssea; • Mulheres com Ca sérico baixo; • Clearence de Creatinina < 30mL/min; • Aumentam significativamente a DMO na coluna e quadril dose-dependente; • Em mulheres com osteoporose, bifosfonatos reduziram o risco de fraturas vertebrais em 40-70%, e de fraturas não vertebrais em cerca de 30%. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:253-271. Am J Epidemiol 2003;158:1132-1138.

17. Bifosfonatos • Apresentaçõesprincipais: • Alendronato: 70mg/semana; • Risedronato: 75mg – 1 comp. 2 diasconsecutivosou 1 comp. 150mg 1 vezaomês; • Ibandronato: infusão EV 3mg/dose a cada 3 meses; • ÁcidoZoledrônico: infusão de 5mg EV lentamente (~15minutos) anualmente. • Efeitosadversos: • Irritaçãoesofágica e gástrica, algunscasos de úlcera; • Tomar comprimido em jejum, aguardar de 30-60 min para o desjejum; • Contraindicado para mulheres com alteração da motilidade esofágica ou que não conseguem se manter em ortostase ou sentadas durante esses 30-60 min. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

18. Bifosfonatos • Quando usados por mais de 5 anos, principalmente alendronato, pode gerar microfraturas na diáfise de ossos longos? • 2 recentes estudos histológicos não mostraram aumento das microfraturas em pacientes que receberam alendronato por mais de 5 anos; • Estudo epidemiológico recente mostrou que as fraturas parecem estar mais relacionadas com a própria osteoporose do que com os bifosfonatos; • Outros estudos defendem tal hipótese. J Bone Miner Res 22:1502–1509 Bone 41:378–38 J Bone Miner Res 24:1095–1102 New Engl J Med 358:1304–1306 J Orthop Trauma 22:346–350

19. PTH recombinante • Teriparatide (PTH 1-34): • Aprovado nos EUA e Canadá para mulheres com alto risco de fratura; • Aumenta formação óssea, aumentando a DMO; • Em 20 meses de tratamento com 20μg/dia: aumentou a DMO da coluna em 8,6% e colo femoral em 3,5%; • Diminuição significativa da incidência de novas fraturas vertebrais e não vertebrais; • Não administrar em mulheres com hipercalcemia, metástase óssea, e não mais que 24 meses. J Bone Miner Res 2001;16:1846-1853. Lancet 1997;350:550-555. N Engl J Med 2001;344:1434-1441

20. Novas terapiaspromissoras • Ranelato de estrôncio • SERMs (basedoxifeno e lasoxifeno) • PTH 1-84 • Desonumab • Inibidor de catepsina K • Odanacatib • Calcitonina oral Osteoporos Int (2010) 21:1657–1680

21. Novas terapiaspromissoras • Ranelato de Estrôncio: • Amplo ECR na Europa e Austrália, end-point: fraturas vertebrais • Aumento da densidade óssea na coluna em 14% e colo femoral em 8%; • Risco de fraturas caiu 49% em 1 ano e 41% em 3 anos. • Outro ECR, end-point: fraturas não vertebrais • Redução de 16%; • Mulheres com alto risco (>74 anos, T-escore <2,4), redução de 36% em fraturas de quadril. • Efeitos adversos: náuseas, diarréia (geralmente resolvem em 3 meses) e TEV. N Engl J Med 2004;350:459-468. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-2822.

22. Novos SERMs (moduladorseletivo do receptor de estrogênio) • Basedoxifeno: • ECR, 6847 pacientes, 20-40mg/dia • Reduziu fraturas vertebrais (42% e 37%); • Sem efeitos sobre as demais fraturas; • Aumento dos sint. Vasomotores, TEVs e cãimbras. • Lasoxifeno: • ECR, fase 3, 8556 pacientes, 0,25-0,5mg/dia • Diminuição das fraturas vertebrais (31% e 42%); • 0,5mg também reduziu as fraturas não vertebrais em 22%; • Diminuição do CA de mama invasivo; • Aumento de TEV. J Bone Miner Res 2008;23:1923-1934. Menopause 2006;13:377-386.

23. PTH 1-84 • Injeção SC diária de 100μg; • Ensaio clínico randomizado com 2532 pacientes: • Aumentou DMO da coluna em 6,9%; quadril em 2,1%; • Risco de fraturas vertebrais diminuiram 58%; • Hipercalemia e hipercalciúria. Ann Intern Med 2007;146:326-339.

24. Desonumab • Anticorpo monoclonal humano para o ligante do ativador do receptor do fator nuclear kappa-B (RANKL) – essencial para diferenciação, ativação e sobrevida dos osteoclastos; • Injeção SC de 6/6 meses; • Mulheres com baixa DMO obtiveram aumento da DMO em vários sítios ósseos similares ou um pouco melhores quando comparados ao alendronato 70mg/semana. • ECR, fase 3, 7808 pacientes: • Reduziu fraturas vertebrais em 68%, quadril 40% e fraturas fora da coluna em 20%; • Infecções de pele mais comum quando comparado ao placebo. N Engl J Med 2006;354:821-831. N Engl J Med 2009;361:756-765.

25. Inibidor de Catepsina K • Protease lisossomal muito expressa no osteoclasto: • Papel importante na degradação do colágeno ósseo; • Parecem diminuir a reabsorção, sem reduzir substancialmente a formação óssea; • Aumento significativo da DMO. • Odanacatib: • Inibidor da catepsina K bastante seletivo não lisossomotrópico; • Atua de maneira semelhante. Osteoporos Int (2010) 21:1657–1680

26. Conclusão • A importância da osteoporose cresce cada vez mais nos dias de hoje; • A abordagem hoje baseia-se na terapia comportamental, reposição de Cálcio e vitamina D e, na maioria dos casos, uso de bifosfonatos: • São necessários estudos controlados com o intuito de verificar a segurança por períodos > 5 anos; • Muitas opções estão surgindo no mercado e muitos estudos estão em desenvolvimento; • A terapia deverá ser individualizada para cada paciente, analisando os riscos e benefícios.

27. Questões 1. SUS – BA 2011 Mulher, 57 anos, branca, IMC:19, menopausada há 5 anos, sem TH e sem sintomas climatéricos, apresenta queixa de dor lombar. A densitometria óssea evidenciou T score de coluna lombar: - 3 DP. Nesse caso, a melhor condução é: • Orientar dieta rica em cálcio. • Prescrever terapia hormonal da menopausa. • Expectar e solicitar nova DMO após 6 meses. • Prescrever carbonato de cálcio. • Precreveralendronato de sódio.

28. Questões 2. HRMS – MS 2011 • Assinale a alternativa correta quanto à osteoporose: • O diagnóstico de osteoporose é feito com anamnese, dosagem de cálcio sérico e raio-x de coluna lombar e fêmur. • A fisiopatologia é basicamente aumento da remodelação óssea com diminuição da reabsorção, em pacientes com disfunção da mineralização óssea. • A OMS define osteoporose como uma condição na qual a densidade mineral óssea é inferior a – 1,0 DP do T-score. • Entre os fatores de risco para o desenvolvimento de osteoporose temos: mulheres com menopausa tardia, homens acima dos 65 anos, alimentação pobre em leite e derivados; tabagismo e sedentarismo. • A osteoporose pode ter causas secundárias como: anorexia nervosa, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, diabetes mellitus, cirrose biliar primária, mieloma múltiplo, síndrome de Marfan, uso crônico de corticóides e artrite reumatóide, entre outras.

29. Questões 3. Hospital Sirio Libanês-SP 2007 Constituem fatores de risco para osteoporose, exceto: • Raça branca e baixa estatura. • História familiar de osteoporose. • Uso prolongado de corticóide. • Mulheres com baixo peso e tabagistas. • Mulheres obesas.

30. Obrigado

31. 4. HAC – PR 2011 Paciente feminina, de 60 anos, realizou densitometria óssea que evidenciou osteoporose. Qual dos fatores abaixo não é de risco para osteoporose? • Uso crônico de heparina. • Uso crônico de glicocorticóides. • Hiperprolactinemia. • Hipotireoidismo. • Gastrectomia subtotal.