Neurosarcoidosi del Sistema Nervoso Centrale

1. Neurosarcoidosi del Sistema Nervoso Centrale Esperienza del Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi e altre Interstiziopatie Polmonari Dott.ssa Silvia Bocci Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena

2. SARCOIDOSI Malattia sistemica da causa sconosciuta, caratterizzata dallo sviluppo di granulomi formati da linfociti e macrofagi attivati in vari organi e apparati • Ubiquitaria, incidenza variabile (caucasici 10/100.000 x anno), F>M, ++ giovani adulti • In Italia è la più frequente interstiziopatia polmonare (33,7%) • Presentazioni e prognosi variabile, molti casi asintomatici o subclinici: • Sintomi aspecifici: febbre, malessere, astenia, calo ponderale • Organi toracici (90%): tosse secca, dispnea da sforzo, dolore toracico, deficit restrittivo con  DLCO • Linfonodi:linfoadenopatia ilare bilaterale, altre sedi (fino al 20%) • Altri organi: occhio (60%), cute (20-30%), rene (5-20%), cuore (5%), ossa e articolazioni (1-30%) • DIAGNOSI: Reperti clinici e radiologici + istologia + esclusione altre cause • Istologia (gold standard): ++ linfonodi, polmone • Imaging:Rx torace, HRCT torace, 18-FDG PET • BAL: linfociti (>15%) e CD4/CD8 (>3,5) • Biomarkerssierici: ACE (sens. 41-100%, spec. 83-99%) • Lisozima (bassa specificità) • sIL-2R (bassa specificità) • α-chitotriosidasi(sens. 88,7%, spec. 92,8%)

3. NEUROSARCOIDOSI • Incidenza:casi sintomatici 3-16% sarcoidosi • studi autoptici 25-27% sarcoidosi (50% non diagnosticati) • Quadro neurologico = esordio patologia in >50% • Neurosarcoidosi isolata:10% neurosarcoidosi, 1% sarcoidosi • Non noti fattori predisponenti o scatenanti • CLINICA – marcata eterogeneità • Nervi cranici: isolati o multipli, VII (1/3 bilat.), II (>50% bilat.), VIII, V • Meningi: sia pachimeningi che leptomeningi, ++ base cranica, talora idrocefalo • Parenchima encefalico:clinica variabile in base a sede • Midollo spinale: parenchima ++ cervico-toracico, radici ++ lombosacrali, imaging >> clinica • Patologia neuroendocrinologica: ipotalamo/ipofisi (+ leptomeningi), disfunzioni ormonali persistenti • Patologia cerebrovascolare: ischemie, emorragie, coinvolgimento seni venosi, meccanismo vasculitico • Nervo periferico:poli-multineuropatieassonali > demielinizzanti, SFN (paraneurosarcoidosi) • Muscolo:spesso asintomatico, miosite acuta, miopatia cronica, miopatia nodulare

4. NEUROSARCOIDOSI - DIAGNOSI Zajicek, 1999 (e succ. modifiche) NCCG, 2018 WASOG, 2014 Quadro clinico/radiologico suggestivo + granulomi sarcoidei in SNC + esclusione diagnosi alternative Invasività biopsia sistema nervoso Fino al 40% di falsi negativi 2 obiettivi iter diagnostico: Conferma meccanismo infiammatorio alla base della patologia neurologica Ricerca manifestazioni sarcoidee definite a livello sistemico  REPERTI NON SEMPRE SPECIFICI • NEUROIMAGING • RM encefalo e midollo: reperti vari Comunicazione orale Dott. Chiarotti, Dom. 7 aprile 10.30-11.30, Sala Regina • ANALISI DEL LIQUOR • Pattern infiammatorio:  prot.,  cell. (L), talora  gluc., BO (19-40%),  Link (40%); possibile negatività • Biomarkersliquorali: tipizzazione linfocitaria (CD4+/CD8+>5), ACE, sIL-R2; attendibilità?  REPERTI NON SEMPRE SPECIFICI

5. LA CASISTICA DI SIENA U.O.C. Neurologia e Neurofisiologia Clinica U.O.C. Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi e altre Interstiziopatie Polmonari U.O.C. Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche U.O.C.Neuroimmagini e Neurointerventistica Neuroradiologia Diagnostica Avanzata • FONTE DEI CASI(studio retrospettivo, 15 anni) • Pazienti con diagnosi di sarcoidosi inviati in consulenza neurologica • Pazienti primariamente afferenti alle U.O. neurologiche e successivamente diagnosticati con sarcoidosi • Pazienti affetti da sarcoidosi con complicanze neuroendocrinologiche, sottoposti a esami neuroradiologici diagnostici e di follow-up • INCLUSIONE • Grado di certezza diagnostica possibile o superiore in almeno uno dei set di criteri (Zajicek, 1999 e succ. modifiche; WASOG, 2014; NCCG, 2018) • ESCLUSIONE • Pazienti con sarcoidosi neuromuscolare non inclusi in questo studio

6. LA CASISTICA DI SIENA • SARCOIDOSI • BAL disponibile in 13/22 •  10/13 suggestivo per sarcoidosi (76,9%) • 8/13  CD4+/CD8+ (61,5%) • 18FDG-PET total body in 8/22 • 5/8 compatibili con sarcoidosi (62,5%) • 1/5 determinante per diagnosi • Biomarkers sierici •  ACE 6/22 (27,3%) •  lisozima 4/22 (18,2%) •  α-chitotriosidasi 18/19 (94,7%) • EPIDEMIOLOGIA • 22 pazienti affetti da neurosarcoidosi centrale, su circa 400 sarcoidosi •  incidenza approssimativa 5,5% • Prevalenza maschile: M/F = 13/9 • Età media all’esordio neurologico: 44 anni • Comorbidità immunologiche in 9/22 (40,9%) • Allergiche (farmaci, asma, oculorinite) • Immunomediate (GBS) • Autoimmuni (SM, Sjögren, Berger, psoriasi) • SARCOIDOSI • Diagnosi istologica in 17/22 (72,3%) • 2/22 biopsia SNC  neurosarcoidosi definita (9,1%) • HRTC torace + in 20/22 (90,9%) • HRTC torace – in 2/22  neurosarcoidosi isolata (9,1%)

7. LA CASISTICA DI SIENA • NEUROSARCOIDOSI: • Pregressa diagnosi sarcoidosi in 8/22 (36,4%) •  intervallo medio S-NS: 5,9 anni • Esordio neurologico di malattia in 14/22 (63,6%) • Reperti radiologici: • Comunicazione orale Dott. Chiarotti, Dom. 7 aprile 10.30-11.30, Sala Regina • Localizzazione di malattia: • Parenchima encefalico 8/22 (36,4%) • Meningi 8/22 (36,4%) • Midollo spinale 6/22 (27,3%) • Nervi cranici 5/22 (22,7%) • Ipotalamo/ipofisi 4/22 (18,2%) • Arterie cerebrali 1/22 (4,5%) •  2 o + localizzazioni in 8/22 (36,4%) • Rachicentesi eseguita in 15/22, disponibile in 12/15 • 1 o + segni infiammatori in 10/12 (83,3%) • Bande oligoclonali in 5/12 (41,7%) •  2/5 in siero e liquor • ACE (4/12): 3,2-12 UI/l, non dosabile in 2/4 • Lisozima (4/12): 0,8-7,1 mg/l • α-chitotriosidasi (1/12): 426 nmol/h/ml

8. LA CASISTICA DI SIENA • DIAGNOSI: • Zajicek 1999 (e succ. modifiche): • Neurosarcoidosi definita 2/22 (9,1%) • Neurosarcoidosi probabile 16/22 (72,7%) • Neurosarcoidosi possibile 4/22 (18,2%) • WASOG 2014 (applicabili in 17/22): • Neurosarcoidosi altamente probabile 13/17 (76,5%) • Neurosarcoidosi probabile 3/17 (17,6%) • Neurosarcoidosi possibile 1/17 (5,9%) • NCCG 2018: • Neurosarcoidosi definita 2/22 (9,1%) •  1 tipo a e 1 tipo b • Neurosarcoidosi probabile 15/22 (68,2%) • Neurosarcoidosi possibile 5/22 (22,7%) • TERAPIA • Corticosteroidi in 21/22 •  1/22 grave obesità patologica  solo MTX • II linea con immunosoppressori in 10/22 • Metrotrexato in 6/9 • Azatioprina in 3/9 •  in 2/3 sostituita con MTX per effetti collaterali • Ciclofosfamide in 1/9 •  sostituita con MTX per scarsa risposta extraneurologica

9. CONCLUSIONI CRITERI DIAGNOSTICI • PRO: • No limiti a possibili presentazioni cliniche • Focus su obiettivi iter diagnostico: conferma meccanismo infiammatorio della patologia neurologica • ricerca manifestazioni sarcoidee a livello sistemico • CONTRO: • Stretta dipendenza dalla conferma istologica •  invasività biopsia SNC per diagnosi definita •  biopsia altri organi non sempre eseguita nella pratica clinica • Reperti NRX e liquorali spesso non specifici •  rachicentesi non sempre eseguita (presentazioni lievi, quadri neuroendocrinologici) • Assenza di alcuni biomarkessierici •  sIL-R2, α-chitotriosidasi • Neurosarcoidosi isolata •  se assenti manifestazioni extraneurologiche criteri non applicabili (se biopsia SNC non praticabile) • Diagnosi differenziali •  Nessuna indicazione in criteri: «esclusione possibili cause alternative» •  Localizzazioni linfomatose, SM

10. CONCLUSIONI NEUROSARCOIDOSI ISOLATA O DI ESORDIO (>50%) sfida diagnostica per neurologo (+++ se biopsia SNC impraticabile) • RUOLO BIOMARKERS LIQUORALI • Necessari ulteriori studi: α-chitotriosidasi • cut-off normalità • sensibilità/specificità vs soggetti sani e patologie in DD • RUOLO RISPOSTA TERAPEUTICA • Pattern tipico risposta clinica e radiologica  criterio ex-juvantibus • TERAPIA E FOLLOW-UP • Classi farmaceutiche = sarcoidosi sistemica • Dosaggi e durate > sarcoidosi sistemica •  gestione del paziente condivisa tra specialisti neurologo e pneumologo di riferimento