Epidemiología Molecular de la Fibrosis Quística

Epidemiología Molecular de la Fibrosis Quística Grupo de Investigación Fibrosis Quística y otras formas de Mucoviscidosis

Epidemiología de la FQ • Introducción • Enfermedad Autosómica Recesiva mas común en caucásicos. • Afecta 1 de cada 2.500 niños. • Obstrucción pulmonar crónica • Colonización bacteriana de las vías aéreas • Insuficiencia pancreática por bloqueo de los conductos secretorios • Electrolitos en sudor elevados

Epidemiología de la FQ • Introducción Portadores en la población 1:20 a 1:60 Matrimonios en Riesgo de 1:400 a 1:3.600

Epidemiología de la FQ • Cuadro Clínico Sistema Respiratorio – Clínica Polipos nasales, sinusitis, infecciones recurrentes, bronquiolitis, bronquitis crónica, bronquiectasias. Bacterias que colonizan: Pseudomona aeruginosa (90%), Staphilococo aureus, Haemophilus influenzae.

Epidemiología de la FQ

Epidemiología de la FQ • Cuadro Clínico Sistema Digestivo – Clínica Insuficiencia pancreática (90%), mal absorción de grasas y proteinas, esteatorrea, deficiencia de vitaminas, zinc y calorías, íleo meconial, pancreatitis y Diabetes Mellitus.

Epidemiología de la FQ • Cuadro Clínico Hígado y Vías Biliares – Clínica Colestasis crónica, inflamación, fibrosis, cirrosis e HTP Sistema Genitourinario – Clínica Hombres: Azoospermia y disminución del volumen del eyaculado (98%). Ausencia o atrofia de la estructura de los vasos deferentes. Mujeres: Moco cervical anormal, fecundidad afectada, mayor mortalidad materna.

Epidemiología de la FQ • Exámenes de Laboratorio Glándulas sudoríparas – Clínica Altas concentraciones de Na+ y CL- en el sudor Escarcha de Sal > 60 mEq/L Na+

Epidemiología de la FQ • Patología • Páncreas – Patogenia (85-90%) • Falla de la producción de Agua y Bicarbonato • Aumento de la viscosidad • Bloqueo ductal • Dilatación, ruptura y derrame enzimático acinar • Mal absorción con esteatorrea

Epidemiología de la FQ • Patología • Pulmón – Patogenia • Susceptibilidad a infecciones • Alteración del moco, pobre drenaje pulmonar • Sobrevida (de acuerdo a infecciones)

Epidemiología de la FQ • Genética Herencia Autosómica Recesiva Enfermedad multisistémica y progresiva Mutación: Efecto protector contra EDA Sobrevida: 28 años (5 años más en el Hombre)

GENCFTR 6b 17b 24 6a 8 12 14a 15 17a 23 1 2 3 4 5 7 9 10 11 13 14b 16 18 19 20 21 22 0 50 100 150 200 250kb NH2 COOH Dominios TM NBF R Dominio TM NBF CFTR Epidemiología de la FQ

Epidemiología de la FQ Consecuencias de las Mutaciones BLOQUEO PROCESAMIENTO F508 N1303K NORMAL NO SÍNTESIS G542X 394 del TT

Epidemiología de la FQ Consecuencias de las Mutaciones BLOQUEO REGULACIÓN G551D G12495 CONDUCTANCIA R117H R347P SÍNTESIS REDUCIDA A456E

Epidemiología de la FQ Reacción de PCR Mutación F508 98pb 95pb

exon 4 exon 10 exon 11 exon 20 exon 21 R177H DF508 R553X W1282X N1303K T A A G A T C G A T A C T A A G A T C G A A T T C T A G C T A T T C T A G C T A T G Epidemiología de la FQ P C R

R117H DF508 R553X W1282X N1303K G542X PACIENTES Normal Mutante W1282X/N1303K F508/F508 R117H/G542X Normal Mutante Normal Mutante Epidemiología de la FQ

Epidemiología de la FQ COMPARACIÓN DOT BLOT SONDA

Epidemiología de la FQ • F508 39.6% • No F508 8.3% • Desconocidas 53.1% • Chile 27.8% • Brasil 47% • Argentina 60.2 RESTREPO, C.M. et al. CFTR mutations in three latin American countries. Am. J. Med. Genet. 91(4): 277-9, 2000

Epidemiología de la FQ F508 • Santander 66.6% • Caldas 64,3% • Antioquia 57.7% • Valle 45.5% • Bogotá 45 % • Bolívar 25% KEYEUX, G. , GARAVITO, P., SANCHEZ, D. et al , Estudios moleculares en pacientes colombianos con Fibrosis quística. Acta Médica Colombiana, 22 (4), 167-173, 1997.

Epidemiología de la FQ Keyeux et al (2000) , CF mutations in patients from Colombia: Implications of the mutational spectrum for localand regional molecular diagnosis programs.Human Mutation (submitted)

Epidemiología de la FQ • Gradiente europeo para la mutación F508

Epidemiología de la FQ • Gradiente europeo para la mutación F508 y G551D

621+1G>T 11 4,7 0,4 3120+1G>A 1 Epidemiología de la FQ • 38 Mutaciones en Colombia (n=116 pacientes) H. Mateus y cols. (2.004) Identificación de mutaciones desconocidas y correlación Genotipo-Fenotipo en Fibrosis Quística (Datos No Publicados). Mutación Cromosomas Porcentaje F508 68 29,3 G542X 1811+1,6 A>G 12 4 5,2 1,7 R334W 2 0,9 N1303K 2 0,9 W1282X 2 0,9 0,9 R1162X 2 S549N S549R 1 1 0,4 0,4 Desconocida 126 54,3 Total 100 232

Epidemiología de la FQ • 621+1G>T

Epidemiología de la FQ Incidencia de la Fibrosis Quística en el Mundo WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.

Epidemiología de la FQ Tasa de detección de mutaciones del gen CFTR WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.

Epidemiología de la FQ • Fibrosis Quística • Frecuencia de portadores de la mutación F508 Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de identificación de portadores de la mutación F508 (datos no publicados)

Epidemiología de la FQ • Conclusiones • El 29% de los afectados con Fibrosis Quística presentan la mutación F508 en la población colombiana. • El análisis de 38 mutaciones permite identificar solo el 45% de los afectados • El 54% de las mutaciones causantes de Fibrosis Quística son desconocidas

Epidemiología de la FQ • Conclusiones • 621+1G>T es la tercera en frecuencia entre los afectados y posiblemente se debe a un efecto fundador. • Es factible el Tamizaje Masivo de la mutación F508 mediante el análisis de grupos de 10 personas por PCR. • Los portadores de la mutación F508 son más frecuentes en Antioquia y el Eje Cafetero (resultados preliminares n=476)

Epidemiología de la FQ • Genoveva Keyeux • Heidi Eliana Mateus • Manuela Jay • Angela Myers (Roche Molecular Systems) • Mayuli Rosales • Carlos M. Restrepo (cmrestrepo@cable.net.co)

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