Farmakologická léčba nádorových onemocnění

1. Farmakologická léčba nádorových onemocnění MUDr. Radek Lakomý Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno

2. Léčba nádorových onemocnění • 1) Protinádorová léčba- úplné zničení, popř. maximální možná redukce nádorových bb. • chirurgie • radioterapie • farmakologická léčba • 2) Podpůrná léčba- odstranění, popř. zmírnění obtíží způsobené nádorem (bolest, dušnost, kašel, krvácení) nebo protinádorovou léčbou (nevolnost, emese, mucositida, průjem, infekční a krvácivé komplikace)

3. Protinádorová léčba • Dělení z hlediska léčebného záměru(charakter nádoru, rozsah onemocnění a celk. stav pac.) • 1) Kurativní - úplné odstranění nádoru • často kombinace více léčebných modalit • léčba často agresivní s přechodným zhoršením kvality života • nezbytná intenzivní podpůrná léčba

4. Protinádorová léčba • 2) Paliativní (nekurativní) - není schopna dosáhnout vyléčení, může ale prodloužit přežití a významně zlepšit kvalitu života • též často kombinace léčebných postupů • intenzivnější x šetrné režimy dle předpokládaného vlivu na prodloužení přežití (histologie, rozsah choroby, celk. stav pacienta) • podpůrná léčba • snaha o zachování maximální kvality života

5. Protinádorová léčba - dle vztahu k základní léčebné modalitě • 1) Adjuvantní léčba – indikována s kurativním záměrem, cíl - zničit předpokládané mikrometastázy • nejčastěji po chirurgickém odstranění primárního nádoru • základní předpoklad - senzitivita onemocnění • chemoterapie, radioterapie, hormonoterapie, imunoterapie • sekvenční podání x konkomitantní • standardní indikace: Ca prsu, Ca kolorekta, Ca žaludku, Ca varlat • snaha o dodržení doporučené dávky a intervalu (podpůrná léčba – růstové faktory)

6. Protinádorová léčba • 2) Neoadjuvantní léčba- cíl zmenšit prim. nádor (downstaging) a umožnit operabilitu se zachováním funkce orgánu, potenciální ovlivnění mikrometastáz • zpravidla předchází chirurgii (méně radioterapii) • chemoterapie, hormonoterapie, radioterapie • konkomitantní chemoradioterapie (Ca recta) • Indikace: Ca prsu, Ca recta, Ca plic, sarkomy

7. Farmakologická protinádorová léčba • Chemoterapie - monoterapie, kombinované režimy, intervaly podání, aplikační cesty (systémová x regionální) • Hormonoterapie • Imunoterapie • Biologická léčba

8. Protinádorová chemoterapie, mechanismy účinku • A) antimetabolity • B) porucha funkce hotové nukleové kyseliny • C) alterace mikrotubulárního proteinu • D) porucha syntézy proteinů • E) kombinované účinky • F) poškození buněčné membrány

9. A) Antimetabolity • Princip účinku - porucha biosyntézy nukleových kyselin: a)inhibice enzymů metabolismu NK, b)funkce falešného nukleotidu (purinová a pyrimidinová analoga) • 1) Analoga kyseliny listové (antifolika) • blokáda enzymu dihydrofolátreduktázy • blokují syntézu purinů, zprostředkovaně pyrimidinů • Methotrexát (MTX) • zrušení účinku - antidotum –tetrahydrofolát (leukovorin) • porucha transportního mechanismu pro antifolika a foláty • HD MTX + rescue leukovorin • Indikace: hematol. malignity, osteosarkom, nádory ORL, prsu

12. Antimetabolity-antifolika • Raltitrexed (Tomudex)- přímý inhibitor thymidylátsyntázy, inhibice tvorby thymidinu • jako polyglutamát je retinován v buňce nejméně 24 hod • indikace – kolorektální Ca • Pemetrexed (Alimta) – multitarget antifolát (dihydrofolát-reduktáza, thymidylátsyntáza, ribonukleotidformyltransferáza) • indikace – Ca plic (NSCLC), mezotheliom

14. Antimetabolity - purinová analoga • 1) Analogaguaninu a hypoxantinu • omezené uplatnění • 6-merkaptopurin • 6-thioguanin • hematologické malignity (akutní leukemie) • Azathioprin (Imuran), Alopurinol (Milurit)

15. Antimetabolity - purinová analoga • 2) Analoga adeninu • Fludarabin (Fludara) • 2-deoxykoformycin (Pentostatin) • Kladribin (Leustatin) • hematologické malignity

16. Antimetabolity - pyrimidinová analoga • 1) Fluorované pyrimidiny - analoga uracilu • 5-fluorouracil • Intracelulární konverze na 5-FUMP, 2 aktivní metabolity - 5-FUTP- inkorporace do DNA (falešný prekurzor), 5-FdUMP - inhibitor thymilátsyntázy • DPD – dihydropyrimidindehydrogenáza – degradace v játrech, deficit = toxicita • potenciace účinku komplex:leukovorinem - thymidylátsyntáza- fluorouridin blokuje syntézu thymydinu, kombinace FU/FA • široké indikace 5-FU– kolorektální Ca, nádory ORL, Ca pankreatu, žaludku, žlučových cest, anu, prsu • Kapecitabin (Xeloda) • per os prekurzor fluoropyrimidinu (označován jako prodrug) • konverze v játrech a nádorové buňce na 5-FU • selektivita účinku – zvýšená koncentrace thymidinfosforylázyv nádorové tkáni, indikace – kolorektální Ca, Ca prsu

17. Antimetabolity - pyrimidinová analoga • 2) Analoga cytidinu • Cytosin arabinosid(Cytosar)- akutní leukémie • Gemcitabin(Gemzar) - II. generace nukleosidových analogů • Indikace: Ca pankreatu, prsu, plic, moč. měchýř • NUL: flue-like sy, myelotoxicita

18. Antimetabolity - inhibice ribonukleotidreduktázy • Hydroxyurea(Litalir) • nemá strukturální podobnost s nukleotidy • řadí se mezi antimetabolity • blokuje konverzi ribonukleotidu na deoxyribonukleotid • Indikace - CML, prim. polycytémie, trombocytémie

19. B) Poškození struktury nukleových kyselin • zabránění replikace, transkripce • Alkylace • Interkalace (vmezeření) • Inhibice topoizomeráz • Rozštěpení molekuly DNA

20. 1) Alkylace • Kovalentní vazba elektrofilní skupiny alkylační látky na DNA: N-7 guaninu, jde o mono,bifunkční nebo polyfunčkní látky, chybné párování bazí při replikaci a transkripci, vznik inter či intravláknových kovalentních vazeb, odloučení purinové base nebo zlomy DNA – poškození genetické informace • účinek není vázán na specifickou fázi buněčného cyklu • silné mutageny, sekundární malignity • silná myelotoxicita, často sterilita • reparační mechanismy: endonukleázy, ligázy (resyntéza) • zkřížená rezistence

21. Alkylační cytostatika • A) Beta-chlorethylaminy • Dusíkatý yperit (Mustargen), mateřská látka, postiž. bb. v G0 fázi • Dřívější indikace – m.Hodgkin, syndrom horní duté žíly • Melfalan (Alkeran) - myelom, hypertermická perfuze u končetinových melanomů • Chlorambucil (Leukeran) - CLL, lymfomy

22. Alkylační cytostatika • B) Oxazafosforiny • Cyklofosfamid (Endoxan) – bifunkční alkylační látka, nutná vícestupňová aktivace v játrech na aktivní fosforamid-N-yperit, vedlejší produkt – akrolein (urotoxicita) • Indikace – široké použití v hematoonkologii i v léčbě solidních nádorů (Ca prsu, ovarií, sarkomy) • Ifosfamid (Holoxan) – analog cyklofosfamidu, při aktivaci v játrech vzniká více akroleinu, vždy nutná profylaxe urotoxicity – Mesna, hydratace • Indikace – hematol. malignity, solidní tumory – Ca varlat, sarkomy

23. Alkylační cytostatika • C) Deriváty platiny • Cisplatina (Platidiam) • kovalentní vazba na N-7 guanin a adenin, alkyl. účinek • ve vodném roztoku podléhá hydrolýze (zpomalení v roztoku s ionty Cl – FR 1/1) • vytváří trans izomer – mutagen (nutné chránit před světlem) • nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, silně emetogenní • hydratační režimy, diuretika • Široké použití v léčbě solidních tumorů (ORL, Ca plíc, žaludku, ovarií, varlat) • Karboplatina (Cykloplatin)–méně nefrotoxická, minimálně neurotoxická, více myelotoxická, indikace obdobné jako u cisplatiny • Oxaliplatina(Eloxatin)– dominantní neurotoxicita (chladové parestezie, faryngo/laryngeální dysestesie), myelotoxická, nefrotoxicita omezená, hlavní indikace – kolorektální Ca

24. Alkylační cytostatika • D) Deriváty nitrosourey - monofunkční alkylačnílátky • liposolubilní, opožděná toxicita, interval aplikace 4-6týdnů • nejsou fázově specifická, působí i na buňky v G0 fázi cyklu • zkřížená rezistence • Myelotoxicita, plicní toxicita • průnik hematoencefalickou bariérou • Karmustin –(Carmustin)– nádory mozku, melanom, m. Hodgkin • Lomustin – (CeeNu) - nádory mozku, melanom, NHL • Fotemustin –(Mustophoran) – nádory mozku, melanom

25. Alkylační cytostatika • E) Ostatní alkylační látky • Estery sulfonových kyselin – Busulfan – předtransplantační režimy • Antibiotika s alkylačním účinkem – Mitomycin C – silně myelotoxický, nefrotoxicita, indikace – Ca žaludku, Ca anu, Ca moč. měchýře – intravesikulární aplikace • Alkyltriazeny -Dakarbazin - DTIC, není fázově specifický, působí i jako purinový antimetabolit, metabolizuje se v játrech, hepatotoxicita, silně emetogenní, HD (high dose) aplikace, indikace – sarkomy, maligní melanom • Temozolomid (Temodal) - derivát DTIC, metabolizuje se při fyziol. pH • per os, dobrá resorpce z GIT, liposolubilní, hlavní indikace – primární a sekundární nádory mozku (např. metastázy melanomu)

26. 2) Interkalace • nekovalentní vazba cytostatika na DNA • uvnitř dvojspirály, vazba vodíkovými můstky • antracykliny • aktinomycin D • deriváty antracenu

27. Interkalační cytostatika - antracykliny • Mechanismus účinku – interakalace + alkylační látka - chromozomální zlomy • Při degradaci superoxydový radikál - poškození intracelulárních membránových organel a membrán bb, kumulativní kardiotoxicita(málo antioxidačních enzymů) – antidotum Cardioxan, myelotoxicita, iritace periferního žilního řečiště (nekrozy při paravenozním úniku), alopecie • Doxorubicin –lymfoproliferace, Ca prsu, žaludku, sarkomy, ovaria • Epirubicin –nižší kardiotoxicita, indikace obdobné • Idarubicin -AML • pegylovaný doxorubicinv liposomech, menší kardio a myelotoxicita, častěji hand-foot sy. • Daunorubicin -AML

28. Interkalační cytostatika - Aktinomyciny • aktinomycin D • protinádorové antibiotikum • sarkomy, nádory varlat, chorikarcinom • dětská onkologie

29. Interkalační cytostatika - deriváty antracenu • Mitoxantron (Refador) • interkalace, vazba s topoizomerázou II • nižší kardiotoxicita, nepůsobí tvorbu kyslíkových radikálů • Ca prostaty

30. 3) Inhibice topoizomeráz • Jaderné enzymy • Zásadní význam při replikaci DNA • Umožňují průběh rozpojení a spojení vláken DNA • Topoizomeráza I a II

31. Inhibitory topoizomerázy I • účinek souvisí s obsahem TOPO 1 - nádory kolorekta, ovária • Irinotecan (Campto) • Akutní a pozdní cholinergní sy., alopecie, myelotoxicita, indikace – Ca kolorekta, Ca žaludku • Topotecan (Hycamtin) – alopecie, myelotoxicita indikace – Ca ovaria, Ca plic (SCLC- 2.linie)

32. Inhibitory topoizomerázy II • TOPO II – potřeba ATP - rychlá proliferace buněk • Pro dostatečný efekt nutná aplikace 3-5 dnů • Etopozid (Vepesid) – solidní tumory (Ca plic, Ca varlat), předtransplantační režimy • Myelotoxicita, alopecie, sekundární malignity • Tenipozid (Vumon) - lymfomy

33. 4) Rozštěpení molekuly DNA Bleomycin– protinádorové antibiotikum polypeptidové povahy, radiomimetikum, štěpí DNA, kyslíkové radikály • kožní toxicita, plicní fibrózy - nižší aktivita deaminopeptidáz • pyretické reakce, není myelotoxický • Indikace: Ca varlat, m. Hodgkin, léčba pleurálních a perikardiálních maligních výpotků

34. C) Alterace mikrotubulárního proteinu • vazba na tubulin, zabrání polymerizaci a tvorbě mikrotubulů • 1) Inhibitory polymerizace - vinka alkaloidy • Vinkristin • synchronizace cyklu, zvýšení permeability membrán - kombinace s cytostatiky, nízká hematol. toxicita • neurotoxicita periferní, poruchy autonomního nervstva • Hematologické malignity (lymfomy, leukemie), solidní Tu – nádory mozku • Vindesin – akutní leukemie, lymfomy • Vinblastin – Ca ledvin, Ca varlat, m. Hodgkin • Vinorelbin - myelotoxicita, nižší neurotoxicita - selektivita k buněčným mikrotubulům (ne axonálním), indikace – Ca plic, Ca prsu

35. 2) Inhibice depolymerizace – Taxany – z tisu (Taxus sp.) • mikrotubuly jsou v procesu trvalé přestavby • taxany brání degradaci mikrotubulů, vznikají svazky, hvězdice, mitoza se prodl. z 30min. na 15hod. • brání přechodu G2-M – radiopotenciace • indukce apoptozy • Paclitaxel- neurotoxicita, hypersenzitivita (cremofor), kardiotoxicita, myelotoxicita, alopecie • Docetaxel - retence tekutin, myelotoxicita, alopecie • Indikace taxanů – Ca prsu, plic, ovaria, nádory ORL, varlat

36. D) Inhibice proteosyntézy • narušení proliferace buňky • L- asparagináza • vyvolání deplece L-asparaginu extracelulárně, postižení buněk s defektní l-aspariginázou • lymfoproliferativní onemocnění (ALL) • NUL – pyretická a hypersenzitivní reakce

37. Hormonoterapie • Indikace - hormonálně dependentní nádorové onemocnění • karcinom prsu • karcinom prostaty • karcinom endometria

38. Hormonoterapie u Ca prsu • Cíl hormonální léčby - zastavit přirozenou tvorbu hormonů (estradiol) nebo zabránit navázání hormonu na jeho receptor • 4 cesty • a) ablativní léčba • b) kompetitivní léčba • c) inhibiční léčba • d) aditivní léčba

39. Hormonoterapie u Ca prsu • A) Ablativní léčba (ovariectomie) • chirurgická kastrace • radiační kastrace (ozáření 15Gy), nástup za 2-3měsíce • farmakologická kastrace - analoga gonadoliberinů - LH-RH agonisté - Goserelin (Zoladex), inj. podání • reverzibilní proces • útlum produkce estrogenů na ose hypothalamus-hypofýsa-ovária

40. Hormonoterapie u Ca prsu • B) Kompetitivní léčba– antiestrogeny - obsazení estrogenních receptorů,tamoxifen - agonista-antagonista, fulvestrant(Faslodex) - čistý antiestrogen • C) Inhibiční léčba - inhibitory aromatáz (enzymy přeměnující androgeny v estrogeny - hlavní zdroj u postmenopauzálních žen) • neselektivnísteroidní(1.generace – aminoglutethimid), inhibice i tvorby mineralo a glukokortikoidů, hormnonů štítné žlázy • selektivní (2. generace - exemestan, formestan– steroidnía 3.generace - anastraol, letrozol- nesteroidní) - neblokují tvorbu gluko a mineralokortikoidů

41. Hormonoterapie u Ca prsu • D) Aditivní léčba - gestageny • inhibuje sekreci gonadotropinů v hypofýze (mechanismus zpětné vazby) • potlačuje syntézu nukleových kyselin • medroxyprogesteronacetát (Provera) • megestrolacetát (Megace), indik. také k léčbě nádorové anorexie (u obou pohlaví)

42. Hormonoterapie - Ca prostaty • 1) Ablativní léčba - chirugická a farmakologická kastrace -gonadoliberiny • 2) Kompetitivní léčba- antiandrogeny • 2 generace • steroidní - cyproteronacetát (Androcur) • nesteroidní - flutamid (Flucinom), bicalutamid (Casodex)

43. Jiné hormonální přípravky v onkologii • Glukokortikoidy- léčba protinádorová (lymfoproliferativní onemocnění), - léčba podpůrná (emese, antiedematozní léčba) • Analoga somatostatinu - inhibice růstových faktorů, léčba karcinoidového sy. (flash, průjem, křeče v břiše), oktreotid (Sandostatin), lanreotid (Somatulin)

44. Imunoterapie • aplikace interferonů a interleukinu • interferon alfa 2a nebo 2b • interleukin 2 • antiproliferativní účinek, imunomodulační efekt • Ca ledvin, melanom, leukémie, lymfomy, myelom.

45. Biologická léčba • Pokroky v molekulární biologii • Nové terapeutické cíle na buněčné a molekulární úrovni • a) růstové faktory • b) receptory pro růstové faktory • c) proteiny signální transdukce (nitrobuněčný přenos informace) • d) inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu • e) inhibice telomerázy • f) indukce apoptózy • g) inhibice transkripce

46. Biologická léčba • a) Inhibitory růstových faktorů • bevacizumab (Avastin) - monoklonální protilátka proti VEGF, standardní léčba - Ca kolorekta, studie u Ca plic, Ca prsu, Ca ledvin, nádory mozku • b) Inhibitory receptorů pro růst. faktory • rodina rec. c-erb-B1(HER-1) až c-erb-B4 (HER-4) • * cíleně proti extracelulární doméně rec. (zabránění navázání ligandu) - skupina monoklonálních protilátek, proti EGFR - cetuximab (Erbitux) - Ca kolorekta, nádory ORL, panitumumab - Ca kolorekta, proti c-erb-B2 (HER-2) - trastuzumab (Herceptin) - Ca prsu

47. Biologická léčba • ** proti intracelulární doméně receptoru - zablokování receptorové tyrozinkinázy • receptor EGFR (c-erb-B1) - gefitinib (Iressa) - dříve Ca plic, ORL, erlotinib (Tarceva) - Ca plic, Ca pankreatu, NUL - kožní toxicita (akné), GIT toxicita (nevolnost, průjem) • receptor c-erb-B1 a c-erb-B2 - lapatinib - Ca prsu (studie) • receptor pro VEGF 1,2,3, PDGF, c-kit a … – Sutent, Nexavar – Ca ledviny • c) Inhibitory signální transdukce (kaskáda biochem. reakcí uvnitř buňky – přenesení extracelulární informace do jádra, interakce mezi kinázami a fosfatázami • imatinib mesylát (Glivec) - léčba chron. myeloidní leukemie (Bcr/abl tyrozinkináza), GIST (c-kit receptor)

48. Závěr • Multimodální přístup v léčbě nádorových onemocnění • Nutnost dalšího výzkumu zvláště v oblasti biologické léčby • Zlepšení preventivních programů • Primární prevence - zabránit vzniku nádoru • Sekundární prevence - odhalení časných (asymptomatických) forem nádoru • Terciální prevence - odhalení časného relapsu nádoru